基因毒性杂质研究平台

• 关于基因毒性杂质
  关于杂质，异于活性成分的物质我们将其统称为杂质，这些成分通常是无效的、与活性成分使用目的无关或者是有其他毒副作用的物质。而药物的质量研究过程就是通过目前人类所掌握的分析手段，对异于活性成分的物质进行定性和定量研究，并基于ICH、药典等相关指导原则，通过结合文献数据等手段对这些杂质进行安全限度的制定和评估。药物研发中的杂质可分为有机杂质（与工艺和药物结构有关的）、无机杂质和残留溶剂等。
  杂质的存在通常会带来潜在的安全性风险，对患者来说有害而无益，其中高毒高活性杂质、基因毒性（致突变、致癌性等）杂质更是药物研发过程中的控制重点，其研究思路通常为杂质的定性、杂质的制备、结构确证与表征、限度制定、控制方式制定、高灵敏度的分析方法开发与验证等。

美迪西基因毒性杂质研究平台

• 美迪西分析测试中心杂质评估团队，建设基因毒性杂质研究平台，可支持毒性试验研究、Ames试验（亦称细菌回复突变试验）等；引入了专业结构评估软件 Case Ultra，包含基于专家知识规则预测软件GT_EXPERT（1.9.0.2.17309.500）和基于统计学模型预测软件GTI_BMUT（1.9.0.2.13760.500），两个模型组合可以完整满足ICH M7要求。
  现杂质评估团队已成功完成了50⁺个品种的基因毒性杂质研究，累计开发方法300⁺个，成功帮助上百家医药企业解决产品中基因毒性杂质、元素杂质、溶剂残留、生物药工艺残留研究的问题，助力药品研发注册。
  
• 美迪西基因毒性杂质研究平台服务内容
  基于美迪西分析测试中心现有平台方法的样品检测项目专属基因毒性杂质方法开发及测试满足不同监管要求的方法验证
  了解更多：美迪西分析测试中心服务平台
• 美迪西基因毒性杂质研究平台设备技术
  分析测试中心配备了国内先进的仪器设备，包括 Bruker 400M HMR、Agilent 5977A GC-MS、Agilent 7000D GC-MS/MS、Agilent/SHIMADZU/Thermo Fisher LC-MS、Agilent 6470 LC-MS/MS、Thermo Fisher Q Exactive Plus HRMS 等。
  
• 基因毒性杂质研究具体研究工作
  根据客户提供的工艺路线和物料清单，可进行潜在杂质谱梳理，包括起始物料或试剂，生产过程中的中间体、副产物、可能的降解杂质及物料试剂残留，贮藏过程中的降解杂质等；开展毒理数据查询、基因毒性杂质限度计算及控制策略制定、风险评估报告撰写等研究服务，形成支持申报的一站式解决方案。
  （1）筛查出确定的基因毒性杂质
  （2）开发基因毒性杂质的分析方法（GC-MS/MS或者LC-MS/MS）
  （3）基因毒性杂质分析方法验证（验证内容包括专属性，准确度，线性，溶液稳定性）
  （4）多批次样品中基因毒性杂质数据收集
  推荐阅读：美研| CMC系列(十)：药物杂质研究策略之基因毒性杂质

案例分享：原料药基因毒性杂质研究

• 项目概况：某原料药在合成制备工艺中，根据评估分析可能因试剂和工艺过程引入苯、烯丙基溴、烯丙基氯和1-溴-3-氯丙烷。根据ICH Q3C残留溶剂部分，苯归属于1类溶剂，属高毒高活性杂质，期限度为2ppm；烯丙基溴、烯丙基氯和1-溴-3-氯丙烷，根据结构判断其属于卤代烷烃类化合物，含有卤代烷烃警示结构。使用Case Ultra基于统计学的和基于专家规则的模型评估，软件模拟结果烯丙基氯和1-溴-3-氯丙烷杂质分类为1类，烯丙基溴杂质分类为2类。
  
  
  
  策略制定：查阅相关文献并结合原料药的最大使用剂量，从严控制杂质限度，最终确定苯的限度2ppm、烯丙基溴38ppm、烯丙基氯35ppm、1-溴-3-氯丙烷30ppm。
  研究成果：采用GC-MS定量检测，在Scan模式下确定各组分化合物的定性离子和定量离子。70eV条件，Scan模式下总离子流质谱信息如下：
  
  
  
  
  在排除各组分化合物互相干扰的离子情况下，确定各组分的定性和定量离子：苯的定性离子m/z 51和m/z 77，定量离子m/z 78烯丙基溴m/z 81和m/z 122，定量离子m/z 120烯丙基氯m/z 75和m/z 78，定量离子m/z 76溴-3-氯丙烷m/z 79和m/z 156，定量离子m/z 158
  
  
  
  
  定量模式SIM模式下，各组分化合物满足ppb级别极低的灵敏度要求。

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