药物合成反应是化学制药领域的重要环节。绿色化学是当前化学化工领域的研究热点和前沿。目前有机合成对于科学技术进步和发展起到积极的推动作用，深刻地改变着社会生产和生活。从绿色化学角度研究有机合成应用，探索绿色化学在有机合成中的应用情况，为化学合成产业提供绿色发展的可持续理念。
光化学反应平台
- 近年来可见光催化反应已经成为有机化学中的前沿领域，作为一种强大的活化小分子的手段而起着不可替代的作用。光化学方法具有非侵入性、反应速率快、时空可控等优点，广泛用于材料制备和改性的各个方面。借助于光化学反应的可控与可视的独有优势，可从源头出发,建立生命科学研究的新手段、新方法、新技术等。尽管如此，仍然需要不断拓展和发现新的光活化模式来提高反应效率，扩大应用范围。
美迪西光化学反应平台：
包括不同功率紫外光反应器(254/360nm)，30W-1000W；蓝光反应器覆盖360-520nm波长范围；光催化剂：收集有常见金属催化剂和有机催化剂，并根据文献不断扩充；毫摩级别流体反应器定制中C(sp3)-C(sp2) coupling reactions
Decarboxylative coupling
Proposed mechanistic pathway of nickel-catalyzed photoredox- decarboxylative arylation[1]C-H cross-coupling
Photoredox, HAT, and nickel-catalyzed cross-coupling: proposed mechanistic pathway and catalyst combination[2]C(sp3)-C(sp3) coupling reactions
Decarboxylative coupling
Carboxylic acid and alkyl halide scope in the dual nickel-catalyzed photoredox sp3-sp3 coupling reaction[3]C-H cross-coupling
The scope of the alkyl bromide coupling partner in the light-enabled selective sp3 C-H alkylation[4]Heteroatom arylations
C-N coupling
Metallaphotoredox-catalyzed amination: amine and arene scope[5]C-O coupling
Alcohol and aryl halide scope in the nickel-catalyzed photoredox C-O coupling reaction[6]Other reactions
Ar-X trifluomethylation
Synthesis of trifluoromethyl(hetero)arenes[7]Decarboxylative fluorination
Decarboxylative Fluorination of Aliphatic Carboxylic Acids via Photoredox Catalysis[8]
催化剂筛选平台
- 金属催化剂由于其特殊的催化活性，底物选择性而广泛应用在合成有机化学中。尤其金属催化的各种偶联反应，可以快捷高效的形成各类碳碳键和碳杂原子键，因而在药物化学的研究中发挥着极为关键的作用，也是有机化学非常重要的研究方向。据统计，杂原子的烷基化/芳基化和碳碳键的形成反应是使用率最高的有机反应前五位之一。然而，由于底物的多样复杂性，金属催化偶联反应的失败率很高，如碳氮偶联的反应失败率在50%以上，因为很多药物分子中的杂环通常是催化剂抑制剂。而且在药物发现阶段，由于项目研发时间紧迫，通常药物化学家手头可以探索反应的中间体数量有限。催化剂筛选可以完美的解决这个问题。通过可靠的催化剂平行筛选，我们可以用数十毫克甚至更少量的中间体，在48小时甚至更短时间内得到不同的催化剂，配体，碱，溶剂和温度下的反应结果。可以尽快做出继续现有路线探索，或者放弃该路线合成的决定，而不会浪费太多时间，最后却以失败而告终。
催化剂筛选流程图
催化剂筛选示意图
催化剂筛选反应类型
Suzuki, Buchwald (C-N/O) 催化剂初筛体系已准备完毕催化剂筛选仪器装置
电化学反应平台
- 发展绿色可再生能源是未来发展的方向，目前在生物质催化转化领域主要使用的还是普通的催化转化方法,很多反应需要在高温高压下进行,并且很多催化剂和溶剂都有毒性,会对环境带来污染。随着经济社会的不断发展,绿色化学的方法在化学合成中的应用得到了越来越多的关注。有机电合成被认为是一种环境友好的、符合绿色化学要求的有机合成方法。电化学方法因具有易于微型化、高灵敏度、适合非透明样品、电源功率要求低等突出优势,特别适合构建微型化分析装置。
电化学定制示意图
Basic Components of an Undivided Electrochemical Cell[9]Synthetic organic electrochemistry applications
Ni-Catalyzed C-N coupling
Nickel-catalyzed amination of aryl halides[10]Ni catalyzed Sp2-Sp3 coupling
Reaction Scope for Electrochemical Cross-Electrophile Couplings[11]C-H Oxidations
Substrate scope of the electrochemical benzylic C–H oxidation reaction[12]Reduction of amide
Plausible reaction mechanism using a Zn anode[13]Heterocycles formation
Formation and cyclization of nitrogen-centered radicals[14]-OCF3, -SCF3, -CF3
Electrochemical Trifluoromethoxylation of (Hetero)aromatics[15]Fluorination
Electrochemical Fluorination of 2,2-Diphenyl-1,3-dithiolane[16]
总结- 绿色化学将是有机合成的主旋律！作为绿色化学的倡导者，美迪西绿色化学平台由公司资深科研专家带领，立足于绿色化学技术, 将电化学、光化学、金属催化、酶催化及连续化生产等前沿绿色技术整合到各类化学活性分子及中间体的化学合成路线中，对医药和化工行业现有小分子化药合成路线进行优化改进，赋能我们的化学家和客户，提升研发项目的效率，减少化学合成步骤，提高总体合成效率，降低环境污染，实现环境优化型的可持续合成反应。2023年6月19-21日，美迪西将在CPHI China E2馆设有展台（展位号E2D75），展会期间美迪西团队将带来专业的干货话题分享，秉持"绿色化学"理念，一站式驱动新药研发创新发展，欢迎预约报名！美迪西CPHI展台预约报名
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参考文献- [1] Zhiwei Zuo,et al. Dual catalysis. Merging photoredox with nickel catalysis: coupling of α-carboxyl sp³-carbons with aryl halides. Science. 2014 Jul 25;345(6195):437-40. doi: 10.1126/science.1255525.[2] Megan H Shaw,et al. Native functionality in triple catalytic cross-coupling: sp³ C-H bonds as latent nucleophiles. Science. 2016 Jun 10;352(6291):1304-8. doi: 10.1126/science.aaf6635.[3] Craig P Johnston, et al. Metallaphotoredox-catalysed sp(3)-sp(3) cross-coupling of carboxylic acids with alkyl halides. Nature. 2016 Aug 18;536(7616):322-5. doi: 10.1038/nature19056.[4] Chip Le,et al. Selective sp³ C-H alkylation via polarity-match-based cross-coupling. Nature. 2017 Jul 6;547(7661):79-83. doi: 10.1038/nature22813.[5] Emily B Corcoran, et al. Aryl amination using ligand-free Ni(II) salts and photoredox catalysis. Science. 2016 Jul 15;353(6296):279-83. doi: 10.1126/science.aag0209.[6] Jack A Terrett, et al. Switching on elusive organometallic mechanisms with photoredox catalysis. Nature. 2015 Aug 20;524(7565):330-4. doi: 10.1038/nature14875.[7] Chip Le, et al. A radical approach to the copper oxidative addition problem: Trifluoromethylation of bromoarenes. Science. 2018 Jun 1;360(6392):1010-1014. doi: 10.1126/science.aat4133.[8] Sandrine Ventre, et al. Decarboxylative Fluorination of Aliphatic Carboxylic Acids via Photoredox Catalysis. J Am Chem Soc. 2015 May 6;137(17):5654-7. doi: 10.1021/jacs.5b02244.[9]Cian Kingston, et al. A Survival Guide for the "Electro-curious". Acc Chem Res. 2020 Jan 21;53(1):72-83. doi: 10.1021/acs.accounts.9b00539.[10] Chao Li, et al. Electrochemically Enabled, Nickel-Catalyzed Amination. Angew Chem Int Ed Engl. 2017 Oct 9;56(42):13088-13093. doi: 10.1002/anie.201707906.[11] Robert J Perkins, et al. Electrochemical Nickel Catalysis for sp2-sp3 Cross-Electrophile Coupling Reactions of Unactivated Alkyl Halides. doi: 10.1021/acs.orglett.7b01598. Org Lett. 2017 Jul 21;19(14):3755-3758.[12]Jason A Marko, et al. Electrochemical benzylic oxidation of C-H bonds. Chem Commun (Camb). 2019 Jan 17;55(7):937-940. doi: 10.1039/c8cc08768g.[13] Kazuhiro Okamoto, et al. Hydrosilane-Mediated Electrochemical Reduction of Amides. J Org Chem. 2021 Nov 19;86(22):15992-16000. doi: 10.1021/acs.joc.1c00931.[14] Huai-Bo Zhao, et al. Amidinyl Radical Formation through Anodic N-H Bond Cleavage and Its Application in Aromatic C-H Bond Functionalization. Angew Chem Int Ed Engl. 2017 Jan 9;56(2):587-590. doi: 10.1002/anie.201610715.[15] Yao Ouyang, et al. Electrochemical Trifluoromethoxylation of (Hetero)aromatics with a Trifluoromethyl Source and Oxygen. Angew Chem Int Ed Engl. 2022 Jan 17;61(3):e202114048. doi: 10.1002/anie.202114048.[16] Naoki Shida, et al. Alkali Metal Fluorides in Fluorinated Alcohols: Fundamental Properties and Applications to Electrochemical Fluorination. J Org Chem. 2021 Nov 19;86(22):16128-16133. doi: 10.1021/acs.joc.1c00692.
