吸入药物制剂

• 吸入制剂是复杂制剂中的重要组成部分，该类制剂可以快速吸收，降低了给药剂量，减少药物的不良反应，可用于局部和全身给药，在创新药、改良型新药和仿制药中均有应用。然而吸入制剂在技术开发和审评审批方面也具有特殊性，需要综合考虑产品的处方工艺、质量控制、给药装置、产业化生产及临床应用等多个维度。美迪西熟悉各类吸入制剂开发过程，尤其是在吸入粉雾剂（DPI）、雾化吸入剂和鼻喷雾剂（Nasal Spray）制剂领域具备非常丰富的研发经验，在研究过程中也将充分结合国内外法规和指导原则要求开展研究工作。

能力和优势

• 美迪西配备小动物和大动物气溶胶吸入给药仪器装置，包括洁净空气发生系统、气溶胶发生系统、温湿度、氧气、二氧化碳等常规气体实时监测与控制系统、实时采样系统、受试品浓度实时调节系统等。可同时进行30余只小动物的吸入给药操作以及10只大动物的吸入给药操作。充分结合中国和国际法规要求开展研究工作。完成吸入项目38个，其中2个进入临床阶段。(2个吸入制剂项目进入临床阶段-上海洛启生物和前沿生物)

经验

• 制剂方面：

  已完成项目:19个正在研究项目:8个临床项目:2个         服务经验：鼻喷雾剂开发 雾化器开发吸入制剂质量研究吸入制剂处方优化

  非临床方面:

  已完成项目:19个正在研究项目:9个动物种属:小鼠、大鼠、豚鼠、犬、猴子       服务经验： 药代 毒理预试验安全性评价研究重复剂量吸入给药

吸入制剂类型

• 吸入制剂具体包括几下几种类型：
  吸入粉雾剂（Dry Powder Inhaler，DPI）；系指固体微粉化原料药物单独或与合适载体混合后，采用特制的干粉吸入装置，由患者吸人雾化药物至肺部的制剂，分为胶囊型、泡囊型或贮库型。雾化吸入剂（吸入液体制剂，Nebulizer）；系指通过连续或定量雾化器产生供吸人用气溶胶的溶液、混悬液和乳液的制剂，该类产品需要通过雾化装置才能完成给药。吸入气雾剂（Meter Dose Inhaler，MDI）等。系指药物与合适抛射剂共同装封于具有定量阀门系统和一定压力的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力，将内容物呈雾状物喷出，用于肺部吸人的制剂。
  

吸入制剂质量研究

• 吸入制剂在质量研究时除了常规的理化指标外，还包括一些特殊的检测项目，如：
  空气动力学粒径分布（Aerodynamic Particle Size Distribution, APSD）；微细粒子剂量（Microparticle Dose）；递送剂置均一性（Delivered-Dose Uniformity, DDU）；递送速率和递送总量（Delivery Rate and Total Delivered）等。
• 微细粒子剂量(吸入溶液)
  

  研究表明不同原理、不同型号的雾化器之间，空气动力学粒径分布有较大差异。

  

  采用相同的雾化器，自制制剂和参比制剂分布基本一致。
• 这些研究需要采用专有的分析设备，美迪西配有相关仪器设备，可满足各类吸入制剂的质量研究和体外评估:
  COPLEY公司的新一代药用撞击器（NGI）；COPLEY 公司的BRS2100型呼吸模拟器；德国新帕泰克激光粒度仪等设备。
  推荐阅读：吸入制剂应该如何选择雾化器?

吸入给药技术

• 小动物口鼻暴露系统犬口鼻暴露系统猴子口鼻暴露系统其他口鼻暴露系统：如气管内的滴注法、压缩喷雾器吸入、微型雾化器空气管

吸入给药安全性评价平台

• 美迪西完成整套吸入药物安全性评价，包括：
  药代试验组织分布试验急性毒性试验28天重复给药毒性试验刺激性试验过敏性等试验
  美迪西目前已完整建立吸入给药的整套技术，包括：
  气管内雾化给药、口鼻暴露给药等;大鼠、小鼠、豚鼠、犬、猴子5个种属给药；56天的长周期的给药操作；4小时长时间给药，满足OECD的给药时间要求；粉末和液体药物气溶胶发生系统，开展粉末和液体的给药。

吸入药物药代和毒理试验

• 由于吸入药物的特殊性，口服和静脉药物等可提前配制制剂进行给药，吸入药物在气溶胶发生过程中，气溶胶浓度、粒径和粒径分布会有所波动，所以需要对剂量和粒径进行充分的测定，在动物的给药过程中定期检测气溶胶浓度从而获得给药剂量，在一个给药周期中，定期检测气溶胶浓度频率非常高。
  同时粒径和粒径分布的检测在吸入给药毒性试验中非常重要，吸入给药对产生气溶胶的粒径要求非常严格，过大或者过小的粒径都不满足要求，通常需要将粒径大小控制在1到4微米之间，才能很好的被肺部吸收。
  美迪西在对吸入药物多年的研发工作中已经积累了很多的经验，在试验前我们会对粒径大小、浓度、气溶胶的产生进行初步摸索。实验过程中定期进行气溶胶浓度检测、温湿度检测、氧气/二氧化碳检测和粒径检测，实验过程中检测点非常多，检测频率高。吸入给药过程中实时监测动物的状态，实验后会对动物进行详细的临床观察，进行大体解剖、可对呼吸系统各个组织进行组织病理评价等。
  实验步骤：

  气溶胶浓度检测湿度/温度检测 氧气/二氧化碳检测粒度检测

  实验动物：

  状态实时检测临床观察解剖组织病理学评价

吸入药物药代案例

• 药代动力学研究案例：大鼠气管内雾化
  
  药代动力学研究案例：大鼠口鼻暴露，给药48min
  气管中平均血药时间曲线图
  
  与口服给药相比，吸入给药气管和肺组织中的平均血浆浓度更高。
  PK案例:猴子雾化吸入，单克隆抗体
  
  美迪西有能力在大型动物上进行多次吸入剂量的PK研究，数据结果清晰。

吸入药物毒理案例

• 给药时长
  大鼠：每天连续给药最长240min，连续28天犬：每天连续给药最长240min，连续28天
  特别要考虑的观察指标
  给药后观察：动物是否呼吸正常，是否有哮喘、咳嗽、窒息、过敏等症状发生，口鼻是否有分泌物… 解剖与病理：肉眼观察动物舌、上颚、颊粘膜、鼻、咽、喉、气管、左右支气管、左右肺叶的刺激反应，观察有无充血、红肿、坏死等刺激反应；对上述脏器组织取材进行病理组织学检查
  GLP TOX 研究案例：大鼠及犬口鼻暴露
  

案例

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  美迪西助力全球首款中重度哮喘治疗吸入式纳米抗体药物LQ036获批临床

  

  美迪西助力柏拉阿图1类新药PA9159鼻炎适应症获批临床

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FAQs

• 什么情况下选择亚稳晶型开发

  •稳定晶型的溶解度和生物利用度太低;

  •所需高溶解速率的速释剂;

  •不同的多晶型物也将具有不同的机械性能,例如硬度、粉末流动性、可压缩性和粘合强度；

  •制造困难；

  •IP 问题；

  •由于拓扑化学因素,热力学稳定晶型的化学不稳定性。

• 雾化装置的分类

  根据装置特点及原理不同,雾化装置可分为：

  •射流雾化器

  •振动筛孔雾化器

  •超声雾化器等

• 吸入制剂的定义？

  吸入制剂系指通过特定的装置将药物以雾状形式传输至呼吸道和/或肺部以发挥局部或全身作用的制剂。

• 所有研究均在同一园区内实验室有序完成，切实保证实验进度和项目沟通的高效性，占据数据获取和评估的行业优越性。