工艺部固体筛选

•干燥

•化学成分

•分子的构象、构型

•研磨

•分子内和分子间的作用力

•温度

•降温速度

•结晶溶剂(最重要的影响因素)

•搅拌

•压力(析晶、压片时的压力)

•蒸发结晶

      蒸发除去溶剂,使溶液由不饱和变为饱和,继续蒸发,过饱和的溶质就会呈晶体析出

•冷却结晶

      使溶液冷却降温,成为过饱和溶液

      适用于溶解度随温度的降低而显著下降的物系结晶方式

•重结晶

      将晶体溶于溶剂或熔融以后,又重新从溶液或熔体中结晶的过程

      纯化 API

•沉淀结晶

      快速结晶,是反应结晶、盐析结晶(包含溶析结晶)等过程的统称

      通过液流混合产生过饱和度,如加入第三组分包括沉淀剂、稀释剂、反应剂等

多晶型现象是指同一化合物因存在多种不同的排列形式和分子构象而形成不同晶型的现象。

原料药的不同晶型可能具有不同的物理和化学性质，可能对原料药及制剂的稳定性、制剂的生产工艺、溶出度及生物利用度等产生影响，进而可能影响药物的安全性、有效性和质量可控性。

所以研究原料药的多晶型现象以及晶型可能对药物全生命周期各环节产生的影响，是保证药物质量的核心内容和关键环节，对化学仿制药的研发具有重大意义。

•监管机构要求对药物的多态性进行彻底的筛选,要求药企对其中一种形式或规定的混合形式做出经证实的选择。美国药监局(FDA)和中国药监局在药物申报中对此提出了明确规定,要求对药物多晶型现象进行研究并提供相应数据。

•对于新药的研发，需要进行全面系统的多晶型筛选,找到尽可能多的晶型,然后使用各种固态方法对这些晶型进行深入的研究和评估,从而找到最适合开发的晶型。

•选定最佳晶型后,下一步就是开发能始终如一生产该晶型的化学工艺;最后一步是根据制剂对原料药固态性质的要求,对结晶工艺进行优化和控制,确定生产具有这些固态性质的最佳工艺参数,从而保证生产得到的晶型具有理想的物理性质,比如晶体表象,粒径分布,比表面积等。这种通过实验设计来保证质量的方法必须对药物晶型具有非常全面深刻的理解才能实现。

2007年7月美国FDA发布的仿制药晶型研究的技术指导原则指出多晶型包括晶体或者无定型,也包括溶剂化物和水合物,具体描述如下:

•晶体状态时,由于分子在晶格中具有不同的排列或构象;

•无定形状态,分子的排列没有规则,不具有可识别的晶格;

•溶剂化物是指晶格中含有当量或非当量的溶剂。如果该溶剂是水,则溶剂化物通常被称为水合物。

杂质可以通过影响成核和生长速率来影响它们在溶液和悬浮液中的动力学稳定性。因此,用早期批次的仍含有许多杂质的原料药进行的多晶型筛选可能与用较晚、较纯的批次进行的筛选获得不同的结果。在特别不幸的情况下,在初步筛选中可能没有发现重要的形式。因此,建议用最终GMP程序生产的一批具有待上市产品的杂质特征原料药,至少重复有限的多晶型筛选。