MetID技术

第一，在肝微粒体、肝细胞体外代谢模型中，孵育时间需设置合理，这个合理是基于人体肝微粒体或者肝细胞稳定性的结果而设定的。如果体系孵育时间过长或过短，则可能引起代谢产物种类和量偏少或偏多，这对最终判定一个代谢产物的比例或结果起绝对性的一个作用。

第二，在体外和体内代谢产物鉴定试验中，如有紫外检测器和质谱检测器数据，通常需要把两者结合在一起分析，大部分情况下两者的信号能够匹配。但是紫外检测器和质谱检测器的特点不同，质谱检测器相对而言灵敏度更高。而对一些含量相对比较低的代谢产物，紫外检测器可能检测不到。

第三，在代谢产物的结构、母核类似的情况下，代谢产物间的紫外强度数据可能比质谱检测数据更可靠。

对于创新化学药相关动物种属选择是基于目前现代色谱与与质谱的分析方法，通过体外代谢模型来比较动物种属与人代谢的相似性来确定相关种属，包括：分析代谢反应类型、代谢产物种类以及量的差异。

体外的代谢体系常见的有：

● 肝微粒体代谢试验

● 肝细胞试验

● s9的实验

在肝微粒体中通常可以见到Ⅰ相代谢产物。

通过体外代谢产物鉴定结果同时结合早期动物不同种属体内代谢产物鉴定结果来为综合确定IND药代安评最终种属提供重要依据。

另外如果我们通过体外的代谢产物鉴定结果，进入了正式的药代安评体内阶段的话，我们可以采集药代或毒代里面的一些样品比如说血浆或者说排泄物去分析更复杂体内环境代谢产物的产生的情况。

通常是先开展体外的代谢产物鉴定。比如说通过肝微粒体体外代谢产物（Ⅰ相代谢产物）的鉴定结果和肝细胞中既含Ⅰ相又含Ⅱ相代谢产物的一个结果跟人的体外代谢产物去比较，如果非人种属体外肝细胞或者肝微粒体的结果和人能够较好匹配一致，那么我们从体外角度可以得到较为相关的啮齿类和非啮齿类相关种属；如果这两个体外系统得出的结果一致性差异较大，比如说肝微粒体倾向于猴，肝细胞倾向于犬，建议从体内角度同时增加体内代谢产物的鉴定结果来综合判断。

虽然常规的流程可能是先开展体外的一个代谢产物鉴定结果，但是基于目前实验条件以及可行性方面的考虑同时去开展体内的各个种属的代谢产物鉴定其实不是难事，那么我们可以得到更为可靠的数据，继续往前推进。

有时在体外代产物问题结果不太确定的情况下强烈建议大家再往前进一步去拿到体内的一个体内的代谢产物鉴定结果去比较。

如果体内的代谢产物鉴定结果与体外的人的一个代谢产物鉴定结果能够匹配的话，我们可以就确定较为相关的啮齿类和非啮齿类相关种属。

如果体内代谢产物鉴定结果与体外人的一个代谢产物鉴定结果不是特别匹配，那么在这种情况下我们通常选择与人最近的啮齿类和非啮齿类种属。

在综合分析数据的情况下，在临床前阶段，通常只有肝微粒体或者肝细胞的MetID数据，在仅有的数据前提下同时结合动物体内的MetID去匹配体外人的MetID结果，为毒理种属选择提供重要的依据。

对于这个问题并不是只要产生代谢产物就一定要对其进行监测，还存在一个量方面的考虑,所以 FDA MIST 和ICH M3(R2)里有指导只有在人体代谢产物的暴露量超过药物相关总暴露量的10%，且在人体中暴露量水平明显高于毒理学试验中动物最大暴露量时，才需要对该代谢产物进行非临床评价以支持Ⅲ期临床试验。

但通常我们的实际情况是非临床阶段没有临床人体代谢产物相关的数据，最终这就是一个对比。

动物体内代代谢产物暴露量与人体代谢产物暴露量的情况，按照排列组合通常会有以下 4 种情况出现：

（1）、代谢产物里边在人体是特有的，动物里面没有

（2）、人体有但含量比较低，在动物体内含量相对比较高

（3）、动物里特有，人体里没有

（4）、人体里代谢产物含量相对比较高，动物体内相对比较低。