药代动力学体内研究

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服务项目

• 多周期交叉生物等效性（BE）/处方筛选组织分布及血脑屏障通透性（Kp,uu）体内研究排泄研究/体内代谢产物鉴定体内药物-药物相互作用研究荷瘤鼠PK/PD¹²⁵I/¹⁴C/³H标记同位素药物PK、组织分布与物料平衡大动物猴/犬B超引导下肝脏活检大动物猴/犬肌肉活检可为候选药物快速筛选或 IND 申报提供支持

种属

• 小鼠大鼠豚鼠兔犬小型猪食蟹猴

给药方式

• 静脉皮下透皮肌肉腹腔口服舌下鼻腔玻璃体鞘内注射给药盒式给药
  不同给药途径会影响药物吸收、生物利用度及特定实验适用性。研究人员需要熟悉各种途径，才能以最佳方式对动物给药，获得科学可靠的实验结果。（更多信息请见《多种给药途径大盘点》）

样品采集

• 连续微量采血

手术

• 静脉插管输液泵胆管插管
  推荐阅读：靶器官活检与特殊给药在PK试验中的前沿应用

特色平台

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  吸入药物药代动力学研究

  美迪西已建立吸入给药的整套技术，包括：鼻腔滴注给药、气管内滴注给药、气管内干粉或液体雾化给药、口鼻暴露给药等，可以在小鼠、大鼠、豚鼠、犬、猴五个动物种属中实施给药。

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  眼科药物药代动力学研究

  美迪西可依据需求选用小鼠、大鼠、荷兰束带兔、新西兰白兔、犬、猴及小型猪等多种动物开展眼科药物体内药代动力学研究。

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  核酸药物体内药代动力学研究

  美迪西具备完善的寡核苷酸生物分析平台、肝脏活体穿刺、肌肉活检和鞘内注射平台用于PK和PK/PD研究。其中，食蟹猴B超引导下肝脏活体穿刺平台能够最大程度地避开大血管及胆囊，具有创伤小、穿刺操作安全简便、定位准确、术后恢复较好等优势。

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  细胞免疫治疗药物药代动力学研究

  研究供试品在体内的分布、增殖和存续时间；若基因修饰细胞表达的转基因产物可分泌到细胞外，研究帮助阐明其在局部和/或全身的暴露特征。

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  PROTAC药物药代动力学研究

  对动物体内药效检测筛选得到的理想的PROTAC-POI进行PK/PD研究、药学分析及安全性评价，并将实验结果与申报资料整合用于 IND 申报，助力客户加速 PROTAC-POI 药物研发。

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• ADC 药代动力学评价
  抗体药物偶联物(Antibody Drug Conjugates,ADC)是一种将高选择性的抗体和强细胞毒性的Payloads通过Linker偶联而获得的药物，其结合了单抗对肿瘤细胞的靶向性和细胞毒性药物的强大肿瘤杀伤力，是近年全球肿瘤药物研发的热点领域。
  由于ADC药物组成成分复杂，其PK特性必须借助多个分析物的评估，因此增加了分析的难度。美迪西在ADC药物的体内分析中为各种ADC组分分析物提供了多种高质量的测试方法，通过分析动物体内采集的血浆/血清样本，为客户提供可靠优质的PK数据。

   

  待测物	描述	常用分析方法
  Conjugated Antibody	至少偶联一个药物的抗体	LBA
  Total Antibody	全部偶联、部分偶联以及未偶联的抗体	LBA
  Small Molecules	游离或被稀释的药物小分子及其代谢物	LC-MS/MS
  ADA	可特异性结合ADC分子及其部分结构的抗体	LBA

  同时，美迪西引入了小动物活体PET/CT/MR分子影像系统，可观测生物体内的精细复杂的生理和代谢过程。放射性示踪剂标记的PET研究可以定量评估药物的药代动力学和代谢。结合行为学等药效数据，药代动力学PET研究可以帮助研究人员建立剂量-疗效关系和剂量确定，利用PET还可以追踪到药物在靶组织的区域分布。

评价能力

• 美迪西临床前药代动力学平台每年可以完成近千项体内单项药代动力学研究以及近200项整套符合申报要求的药代动力学研究项目，覆盖小分子化药、生物技术药及天然产物药物。评价内容涵盖血浆动力学、组织分布、排泄研究和物质平衡等。美迪西拥有放射性同位素（¹²⁵I, ¹⁴C, ³H）研究执照，可开展物料平衡和组织分布研究。。
  推荐阅读：放射性ADME研究服务

软件应用

• 我们采用 WinNonlin 和 Watson LIMS 软件进行数据计算、处理、分析及实验室管理。

药代动力学研究服务案例

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济民可信的一款新型抗IgE重组人源化单克隆抗体靶向治疗药物

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XNW14010
信诺维自主研发的抗肿瘤1类新药

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DPP-4抑制剂
盛世泰科自主研发的口服降糖药物

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FAQs

• 什么是盒式给药

  盒式给药方案是由Berman J等于1997年提出的实验策略：将n个药物混合后给动物用药，同时检测这些化合物的体内浓度并计算其药代动力学参数。这种方法有显著的优越性：减少样品数量，提高通量，避免个体差异。同时它的缺点也很明显：增加分析方法的难度，增加了药物一药物相互作用的可能。

• 动物体内PK试验中，清除率(CL) > 肝血流量( Qh)要如何解释？

  （1）肝脏虽然是主要的药物代谢器官，但不是唯一的药物消除途径，还有肾消除等；

  （2）药物在血液中不稳定，其清除不一定完全依赖肝脏代谢；

  （3）某些情况下，当红细胞中的药物浓度远高于血浆中药物浓度时，真实清除率的计算不能用血浆中药物浓度来近似血液的药物浓度；

  （4）个别情况下，肺的代谢或摄取可能占据主要作用。

• 动物体内PK试验中，生物利用度F > 100%该如何解释？

  （1）给药失误造成的剂量偏差；

  （2）药物呈现非线性 PK 特征；

  （3）药物具有较高生物利用度且药物的DMPK属性存在个体差异性，静脉（IV）与口服（PO）给予了不同组动物；

  （4）因采样点不合理，导致口服组 AUC 被高估或静脉组 AUC 被低估；

  （5）静脉组样品保存时间过长，且化合物在血浆中不稳定，从而造成测定结果偏差；

  （6）以消旋体形式给药时，清除较快的对映异构体在消化道中转化成了清除较慢的对映异构体。

• 动物体内PK试验中，AUC差异大该怎么做？

  （1）AUC差异较大的原因可以总结为：化合物溶解度较差，或者化合物的溶解度受到消化道pH值波动的影响较大；

  （2）可以通过改良制剂或调节消化道 pH 值来降低差异。

• 在我国申报IND前应该完成哪些In Vivo PK试验？

  在我国申报 IND 前需完成的主要 In Vivo PK 试验：

  （1）生物利用度（BA）方法开发、PK 预实验及 BA 方法验证；

  （2）常规PK试验；

  （3）组织分布试验；

  （4）排泄试验（物质平衡）。

• 美迪西的临床前DMPK服务能力

  （1）拥有超过20年的技术与项目经验；

  （2）每年完成约20个新药的临床前DMPK申报研究；

  （3）每年大于2000个化合物的体内PK筛选；

  （4）提供PK/PD一站式服务；

  （5）具备抗体及ADC的临床前DMPK研究能力；

  （6）拥有同位素药代研究的专业技术平台。

相关实验室

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