PDXO模型

背景：类器官

• 什么是类器官？
  类器官 (Organoids) 是一种 3D 的细胞培养物，与人体器官拥有高度相似的组织学特征，并能在体外重现其生理功能。它们能够实现细胞的增殖分化、自我更新与自组装，并且可以长期培养，并在培养过程中保持遗传物质稳定。
  相较于传统的2D组织培养，类器官模型是一项全新的技术。它的优点包括：
  能够高度重现原初的健康或疾病脏器的细胞组成、三维结构与生理功能表现特征；适合分子生物学和细胞生物学水平的检测与编辑手段，以及适配高通量筛选等检测应用。
  因此，类器官被认为是非常适合研究不同脏器组织的生理变化过程的高级体外模型。另外，与动物模型相比，类器官模型又具备了操作简便的优点，也更适用于对疾病发生与进展方面的机理性探索。目前，类器官被广泛应用于药物发现、药物的毒性与安全性测试、精准医疗与转化医学研究、疾病进展的激励性研究等领域。

PDXO模型的优势

• 病人来源的移植瘤类器官模型(PDXOs)是以来自病人移植肿瘤(PDX)组织为基础构建而来的体外3D类器官模型。它继承了PDX模型大部分优点，它能够在体外实验条件下，忠实还原病人来源处肿瘤组织的基因遗传、功能表型以及组织结构等特征，为临床药物反应表现的预测提供精准的预测和指导。
  PDXO模型的优势：
  PDXO为药物反应预测提供更高的临床相关性。PDXO是以肿瘤干细胞为基础衍生而来的具有三维结构特征的微型组织，因而它能够忠实地重现原始肿瘤病灶内的基因遗传、分子生物学和组织病理学特征，并高效展现肿瘤内部的组织架构特征。 通过采用标准化的培养方案与体系， PDXO模型平台具备了极高的扩展性，使其能够满足高通量、大规模药敏筛查需求，并输出高质量、高信噪比、批次间差异小、可重复性高的数据结果。使用PDXO获得的体外药物反应结果，可以准确反应相同PDX模型在体内药效试验中对于相同受试药物的反应与表现，因此在进行PDX体内药效评价实验前，可先用PDXO针对候选化合物进行大规模的体外药敏筛选，节约实验成本，提高数据准确性，也能更好地实现了体内体外实验结果的相互验证。与其他体外模型一样，PDXO适用于分子和细胞层面的表征检测与改造操作。

PDXO模型的应用

• 药效评价
  PDXO的主要用途将是药物疗效的评价，用于药物发现与药理学研究。为了实现这一目标，需要建立一个PDXO的生物信息样本库。这个生物信息样本库应该涵盖所有主要的癌症类型，在每个癌症类型下都应该有多个经过充分验证的PDXO。库内每个PDXO模型都会进行充分的表征检测并做相应注释（PDX对应物也是如此），每个模型的生物信息特征会被提取，用于归类分组，从而建立该表不同癌症患者群体特征的模型样本集合。
• 药物筛选
  目前，PDXO的一个应用场景是在使用PDX模型进行体内药效评价之前，先使用对应的PDXO对候选化合物进行大规模的体外筛选。因为PDXO能够重现相同PDX所具有的关键特征，从而实现了体外PDXO模型药效评价结果对于体内PDX模型肿瘤反应的准确预测。这种方式不但可以在短时间内评估大量感兴趣的药物的疗效性能，而且产生的数据结果还可以用于优化首选化合物的选择，同时还可以与后续的体内实验结果相互印证，从而获得更加准确可信的评价结果。

美迪西的肿瘤类器官（PDXO）模型构建能力

• 到目前为止，美迪西建立了9种PDX来源的肿瘤类器官（PDXO）模型，其中包括4例人结肠癌、1例胰腺癌、2例胃癌、1例白血病和1例前列腺癌模型。每个成功构建的类器官模型都完成了鼠源成纤维细胞的去除、模型的稳定传代与冻存。同时，针对每个模型，我们都进行了明场照片的检测、病理学H&E染色检测以及全外显子测序，从而帮助我们有效提取每个模型当中的生物特征，并对此进行归纳聚类。另外，我们完成了针对PDXO模型的药敏检测实验（CTG_3D法），并可以对相应的模型进行其他生物学检测与改造等实验操作（如病毒转染）。

PDXO模型服务案例

• 以一例人结肠癌PDXO为例，对模型的表征包括明场照片、H&E染色与全外显子测序（WES），测序结果会与对应的PDX模型进行对比，结果证实PDXO 保留了其 PDX 对应物中存在的肿瘤相关突变。在预实验中，使用Cell Titer Glo (CTG) 3D法和明场拍照获得的体外药敏检测数据显示，所选PDXO模型对伊立替康（Irinotecan）更敏感，而这一结果在之后的使用相同PDX模型进行的体内药效实验中得到印证，体内体外实验结果一致。
  

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FAQs

• 什么是PDX模型？

  PDX模型，全称为Patient Derived Xenograft，即病人来源的异种移植肿瘤模型。它是通过在免疫缺陷小鼠体内移植培养来自癌症患者的部分肿瘤组织构建而成。PDX模型能够忠实复刻病人体内肿瘤组织的遗传、表型、分子生物学以及病理组织结构等复杂特征，因而被公认为预测临床结果较好的体内模型。

• 什么是PDXO模型？

  PDXO，全称为Patient-derived xenograft organoid，即病人来源移植瘤类器官模型。PDXO模型是以PDX肿瘤组织为基础开发而来的体外肿瘤类器官模型。PDXO模型的建立方法与PDO模型（病人来源的肿瘤类器官）构建方法类似，是通过将来源于PDX组织内的肿瘤干细胞定植嵌入Matrigel当中，在富含定制生长因子的培养基环境中进行3D培养。成功构建的肿瘤类器官组织与和PDX模型一样，能够高度复刻病人来源处肿瘤组织的遗传、表型和组织结构特征，并在体外传代培养中保持性状稳定，因而被认为是具临床相关性的良好体外模型。

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