美迪西专访占一帆博士| CD73靶向治疗迎来新曙光，揭秘华奥泰的研究历程和未来展望

在免疫治疗领域，CD73这一免疫调节分子近年来备受关注。作为肿瘤微环境中的重要组成部分，CD73在调节免疫应答、抑制免疫细胞活性以及促进肿瘤生长和血管生成等方面发挥着重要作用。针对CD73的靶向治疗成为了研究人员追逐的目标，近日，上海华奥泰生物药业股份有限公司（以下简称 “华奥泰”）的ADC项目HB0052获得 FDA批准进入临床。

华奥泰长期专注于肿瘤、自身免疫疾病和眼底病变等领域生物新药的研发和生产，公司产品管线丰富，目前在研项目超过20个，其中多个已进入临床研究阶段，正在美国、新西兰和中国开展临床试验。华奥泰在CD73领域有哪些竞争力？未来的管线部署有哪些新的亮点？

带着这些问题，上海美迪西生物医药股份有限公司（以下简称“美迪西”）有幸采访到华奥泰首席科学家占一帆博士。占一帆博士曾在澳大利亚沃尔特和伊丽莎霍尔医学研究所任职，长期从事细胞免疫领域的研究，在免疫细胞活化、分化、生存，细胞相互作用，细胞因子和抗体的产生等方面积累了丰富的成果。目前在华奥泰负责推动生物大分子新靶点选择、新抗体设计以及抗体药物技术平台的建设工作。一起听他分享华奥泰生物在CD73领域的研究历程和未来展望。

Q1美迪西：首先祝贺HB0052获得FDA批准进入临床，HB0052作为First-in-Class创新型免疫抑制靶点的ADC，对于华奥泰生物而言，有什么突破性的意义？

占一帆博士：HB0052对于华奥泰来说具有重要意义。这是华奥泰首款ADC项目，标志着公司已经成功建立了抗体偶联药物研发平台，并打通了从早期研发到IND申报的完整路径。这为公司后续更多ADC项目的开发奠定了坚实基础。目前，华奥泰正在积极布局双特异性抗体的ADC以及双Payload的ADC领域，希望能够在ADC领域取得更多突破。
此外，HB0052具有成为新一代肿瘤治疗药物的巨大潜力。作为靶向CD73抗原的第三代抗体偶联药物 (ADC)，它能够同时发挥抗体介导的免疫系统调节功能和毒性小分子对肿瘤细胞的杀伤功能，具有协同抗肿瘤作用。临床前动物模型研究表明，HB0052具有优异的抗肿瘤效果，长半衰期和令人满意的药代动力学特性。毒理研究也显示HB0052安全性和耐受性良好。因此，华奥泰非常高兴HB0052能够获得FDA批准进入临床试验。接下来，华奥泰将在CDE申请IND，这个过程中也感谢美迪西在项目中给予的帮助。

Q2美迪西：CD73是一个新兴的肿瘤免疫靶点，华奥泰生物独辟蹊径地突破CD73的蓝海，一条管线是全球首款CD73靶向复方制剂HB0045；另一条管线是CD73靶向的ADC药物 HB0052。您认为，华奥泰生物在研的CD73管线未来有没有可能弯道超车？

占一帆博士：针对CD73华奥泰做了多样化的布局和考虑。CD73作为潜在的免疫治疗靶点，吸引了全球多家公司投入研发。虽然像阿斯利康等公司的进展比我们更快，但至今还没有一款以CD73为靶点的药物获得上市批准，这是我们面临的时间挑战和机会。

由于CD73在许多肿瘤细胞中高表达。虽然它还不是一个成熟的靶点，但我们认为它具备成为ADC靶点的潜力。因此，我们启动了HB0052项目，期望它能保持CD73的免疫调节作用，并能靶向高表达的肿瘤，实现双重抑制肿瘤的效果。
另外考虑到CD73的特殊性，存在可溶性和膜性两种形式。大部分单抗抗体都存在一些缺陷。为克服这些问题，我们研发的鸡尾酒复方抗体HB0045采用了双表位靶向技术，在一定程度上避免了其他项目的缺点。我们的试验结果表明，HB0045具有出色的酶活抑制和免疫恢复作用，相较于其他对照抗体，具备更好的抑瘤效果。

与PD-1等“神药”不同，我们认为CD73类抗体可能不会达到同样的突破。因此，对我们来说，寻找受益人群至关重要，这也是实现CD73靶向抗体价值的一个关键方向。近年来我们在生物标志物方面进行了布局，以指导合适的适应症和病人筛选，并通过患者分层进行药效评估。总之，我相信我们的两款CD73产品可能具备一些优势，希望能够有机会实现超越竞争的发展。

Q3美迪西：要实现华奥泰生物肿瘤和自身免疫领域产品的全部潜力，还有哪些关键挑战？

占一帆博士：我认为挑战主要存在于两个方面。我们的朱向阳总一直致力于打造具有差异化优势的产品，因为仅有差异还不足以让我们脱颖而出。在这方面，我们付出了大量努力。就像我们针对CD73的项目一样，我们必须确保其在真正的数据上拥有优势，超越同类在研项目。

此外，我们在自免领域也取得了突破，我们是国内首家推出IL-36R单抗抗体治疗罕见病的公司。虽然临床实验结果非常亮眼，但对于华奥泰来说，如何将其商业化、扩大适应症等仍然是巨大的挑战。我们正在通过尝试双靶点等方法，发掘其潜能。
作为一家尚未上市的公司，我们需要向外界证明我们产品的价值。我们知道，新药研发周期长，成功率低，成本高，单靠我们自身的资源和力量依然有很大限制。因此，我们选择通过扩大BD融资等投入，寻找更多与外界的合作机会，例如通过对外授权共同开发等方式，发掘华奥泰生物药在肿瘤或自身免疫领域的全部潜力。正如俗话所说，酒香不怕巷子深。我们相信，通过与合作伙伴们的努力，我们一定能为公众健康事业带来更多的贡献。

Q4美迪西：华奥泰生物多个产品线步入到临床中后期，目前手握BIC、FIC潜力药物，那么未来几年，预期华奥泰生物在研发管线方面有望迎来哪些里程碑进展？

占一帆博士：在未来几年，我对华奥泰的发展充满信心。首先，我们即将迎来国内首个治疗泛发性脓疱型银屑病（GPP）的抗IL-36R单抗HB0034关键临床试验，预计将于2025年提交BLA申请，有望成为我们申报的首个创新药。此外，我们最近在顶级期刊上发布了抗IL-17单抗HB0017的临床数据表现出色，我们相信它具备BEST IN CLASS的潜力，半衰期长，药效优越，预计将于2024年Q1进入关键III期临床研究。在肿瘤领域，我们寄予厚望于PD-1/VEGF双特异性抗体，尽管有许多竞争对手领先一步，但我们希望能够加快步伐，通过联合用药等方式，在未来几年进入关键开发阶段。此外，ADC药物也将进入关键开发阶段。

我加入华奥泰已经有大约三年时间，我们致力于布局尚未满足需求的领域，比如纤维化慢性炎症疾病类新型候选药，目前已经取得了令人瞩目的临床前成果。我们期待未来几年这些项目能够进入临床试验阶段，因为目前华奥泰的产品线非常丰富。虽然面临挑战，但我们对前景充满信心。

Q5美迪西：目前您在华奥泰生物负责大分子新药新靶点选择， 能否分享一下您目前比较关注的新靶点的领域？或继PD-1/L1抑制剂之后，您认为，肿瘤免疫疗法领域的下一个突破有可能会出现在哪里？

占一帆博士：面临着对大分子新药的挑战，我们常常都是想盲人摸象一样，没有成功之前，我也只能从我熟悉的领域谈起。在大分子药物的靶点上不仅局限于肿瘤领域，也积极进行了非肿瘤领域的多项尝试，例如针对纤维化或慢性炎症等疾病的研究。实际上，人类45%的死亡与纤维化相关的疾病有关。然而，目前在这类疾病中，真正有效的分子药物还相对较少，只有个别小分子药物可供选择。因此，我们已经开始着手布局在这个领域。

我的理念认为：类似IL-17等靶点都具备着“单药神药”的潜力。然而，在面对一些复杂性疾病时，可能不仅仅需要单一靶点的作用，而是需要同时针对多个靶点。当然，在肿瘤领域中，我们也密切关注着PD-1之后的发展，目前的热点又转向ADC。然而，ADC也面临着一个挑战，即我们不能只关注已经饱和的研发靶点，而需要寻找一些新的靶点。当然，新的靶点相对来说更具挑战性，例如肿瘤特异性抗原。虽然有很多人在这个方向上进行研究，但如何真正实现对肿瘤特异性抗原的靶向治疗仍然是一个待解决的问题。因此我们也致力于改善ADC药物的耐药性问题，包括原发性耐药和后期产生的耐药。我们对于解决这些问题有一些创新的想法和新的平台技术，例如偶联技术和小分子的多样性等，这也可能为我们提供一种新的研究角度。

目前，受益于PD-1为主的免疫治疗的人群仅占总体的百分之二，三十。事实上，很多肿瘤对所有的免疫治疗方法并不敏感。个人研究背景使我更加专注于如何改善肿瘤微环境。目前有很多人也在这个领域进行布局。我们更注重如何改善肿瘤微环境，包括抑制肿瘤相关的免疫抑制细胞和突破纤维化肿瘤的壁垒。为什么胰腺癌等这么难治？因为它就像一个被纤维化包裹的肿瘤，免疫治疗的单药无法渗透进去。因此，我认为改善肿瘤微环境应该是一个值得努力的方向。尽管在这些努力方面仍处于早期阶段，但我对这些进展未来持乐观态度。

Q6美迪西：在您的研究中，对于GM-CSF调节树突状细胞和巨噬细胞发育和功能这一块有长期的研究，并也有发表相关成果的论文，您认为利用GM-CSF调节树突状细胞和巨噬细胞的发育和功能，有望在治疗免疫相关疾病方面取得哪些进展？

占一帆博士：我在澳大利亚研究了30多年，专注于探索免疫细胞在生理和病理中的作用，尤其是巨噬细胞。细胞因子是控制免疫细胞生长和功能的关键。其中，GM-CSF由一位已故的杰出科学家和他的团队在澳大利亚发现的细胞因子。

起初，我对细胞因子在细菌感染过程中造血作用感到非常着迷。但随着研究的深入，我逐渐发现，细胞因子不仅控制免疫细胞的生成，还对其功能产生深刻影响。因此，我花费了大量时间研究细胞因子如何促进巨噬细胞和树突状细胞的功能。
随着研究的不断深入，我们发现细胞因子的作用有时会产生相反的效果，甚至会持续抑制免疫细胞。因此，在某些试验阶段，通过抑制GM-CSF，我们可以有效减少肿瘤的转移。然而，这种双刃剑的形式也使得我们寻找各种疾病中信号传导的平衡点变得更加困难，需要不断探索如何通过调节细胞因子的作用来实现更好的治疗效果。

Q7美迪西：您在国际顶级期刊发表100余篇的学术论文，从学术转向公司研发负责人的角色，您如何看待学术和职业领导角色之间的关系?

占一帆博士：这也是我常常反思的问题。我相信我过去30多年的科学基础研究为我目前的新角色做了充分的准备。特别是在中国生物医药行业逐渐从仿制药走向自主创新的大环境下，我的免疫细胞科研背景正好符合这个时代的需求，并与华奥泰公司的定位相契合，使我能够拥有这样一个新的角色。然而，我仍然不认为自己是一个成熟的企业领导者，因为我在海外的时间较长，还在适应当前职场变化的过程中。

幸运的是，我们备受赞誉的首席执行官朱向阳博士拥有丰富的大分子药物研发经验，他可以引领我们的团队面对并克服各种挑战。当我们面临创新时代，我们将与团队一起踏上未曾涉足的道路，一同探索未知的世界。我对能够完成这一使命充满信心。

关于华奥泰

华奥泰生物是一家以自主开发为主、着眼于全球的生物新药研发企业。专注于肿瘤、自身免疫疾病和眼底病变等领域生物新药的研发，目前已有11个项目在临床阶段：包括即将进入关键II期，国内首家本土自研针对脓疱型银屑病（罕见病）的IL-36R单抗；已在临床II期，在子宫内膜癌和肾癌中已观测到积极信号的PD-L1/VEGF双抗；首个具有双重杀伤作用并针对难治性肿瘤的CD73-ADC等核心项目。

华奥泰目前正在积极寻找国内外合作伙伴，共同推进，合作开发，期待为全球市场提供高质量、高水平的生物药，满足广大患者对可及性高、可负担性强生物药的需求，实践创新改变世界的愿景！

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