时代变了！GLP-1让打针吃药也能减肥成为现实

打针或者吃药就能减肥？一般我们说到减肥，想到的一定是传统方法“管住嘴，迈开腿”，但通过节食和运动的方法需要长期的过程才能看到效果，对人的毅力也有很大的考验。以GLP-1为靶点的减肥药的上市不仅刷新了人们的认知，也在全球减肥市场上掀起轩然大波。

既能降糖又能减肥，另外还有诸多潜在大适应症的探索空间，GLP-1绝对是当今新药开发的最热领域之一。从作用原理上来看，GLP-1受体属于B1类G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor, GPCR，参与调节体内的血糖水平）。这些药物模仿肠道中产生的GLP-1激素，向大脑发出已经“吃饱”的信号，抑制中枢系统的食欲和延缓胃排空，让人不容易感到饿。同时由于这款药物能鼓动胰脏生产更多的胰岛素，降糖效果强，低血糖风险低，对于二型糖尿病患者控制血糖也有裨益。

目前，已经有多款GLP-1类似物获批上市，据药智数据统计，全球GLP-1靶点在研管线有184项，涉及企业133家，涵盖93个适应症。不过大多数都是注射剂，司美格鲁肽为诺和诺德研发的产品，在2022年销售额达109亿美元，2023年一季度销售额为43亿美元左右，称其为“预备药王”也不为过。同时，口服司美格鲁肽作为全球第一款口服多肽类药物，兼具治疗2型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）以及减肥的效果，也受到了无数人的追捧。

对于想要减肥的人群来说，口服药物无疑是一个更方便、更可接受的选择；而且潜在用户群体可能会进一步扩大。

近期，诺和诺德在官网公布了司美格鲁肽50mg口服片剂的减重IIIa期OASIS 1研究数据。与诺和诺德的司美格鲁肽注射剂（Ozempic）相比，小分子口服新药拥有起效更快和使用便捷的发展潜力[1]。

但从含量和频率来看，GLP-1药物的口服生物利用率远远低于注射剂。作为多肽类口服药，有效成分在胃酸环境中容易被破坏失活，因此有包衣制剂方向上的改进研究。想办法延长药物的半衰期，将吸引更多的患者和潜在人群的注意力。

GLP-1受体激动剂药物最常见的不良事件是胃肠道反应，包括腹泻、恶心和呕吐。且因为是口服途径直接接触胃肠道的原因，口服GLP-1受体激动剂药物的副作用强于注射剂，并且胃肠道不良事件在剂量升级期间最为突出。对此，糖尿病日报发表的文章建议GLP-1药物进行更多样化的剂量研究以找到最佳剂量范围和给药频率，或者让服药者根据自身情况制定剂量[3]。

BETP活化受体的设想及验证[4]

同时，筛选出高活性的前体化合物也是一个研究方向。然而在新药研发的过程中，性能优良的苗头化合物的“一票难求”。小分子药物在发现过程中的苗头化合物完全依赖于已有的化合物，它们有很多局限性，从中找到理想的苗头分子需要耗费大量的时间和金钱。这对医药研发公司的整个筛选和评价体系要求很高。根据辉瑞在JMC披露的小分子口服GLP-1受体激动剂Danuglipron开发过程，他们通过添加BETP，来降低GLP-1 R向活性构象转变所需的活化能，高通量筛选280W个分子，筛出了hit分子cmpd 2，>10 μM，然后经过MedChem不懈地优化，得到临床分子PF-06882961，亦即Danuglipron，1.1 nM[3]，其分子量比司美格鲁肽及其他多肽降糖药都要小。

纵观降糖药的市场，与诺和诺德在降糖减肥药市场角逐已久的，是拥有全球首款上市GLP-1受体激动剂艾塞那肽的礼来。不同于诺和诺德司美格鲁肽布局的是GLP-1单靶点，礼来率先把目光放在了GLP-1R/GIPR双重激动剂上，其Mounjaro（Tirzepatide）注射液早在4月就公布了最新3期临床研究结果，受试者平均减轻15.7%[5]。

更有意思的是，也许礼来想让自己“来得正是时候”，在诺和诺德公布研究数据的当日，礼来在clinicaltrials.gov网站上登记了Orforglipron的临床试验，启动了口服GLP-1R激动剂首个减肥III期临床[6]。并于6月28日在中国获批Orforglipron的3期临床，GLP-1红海市场初见端倪。当今国内药企同样不甘示弱，据不完全统计，国内已有海正药业、华东医药、上海仁会生物、质肽生物、丽珠集团等超过10家公司展开布局。据预测，2021年国内GLP-1市场规模达到24.6亿元人民币，预计到2024年GLP-1市场将增长到132.2亿元，年均复合增长率67.7%。

7月4日，国内终于迎来首款用于减肥的GLP-1受体激动剂上市，华东医药全资子公司杭州中美华东申报的利拉鲁肽注射液（商品名：利鲁平）肥胖或超重适应证的上市许可申请获得国家药品监督管理局（NMPA）批准。GLP-1口服药物方面，中美华东的HDM1002片也于5月完成中美双报获批。其中美迪西帮助中美华东的HDM1002片完成了制剂工艺和安评的研究试验。
6月12日专注于使用人工智能驱动新药研发的德睿智药宣布，其GLP-1RA小分子口服药物MDR-001的I期临床试验成功完成首例受试者给药。作为德睿智药的合作伙伴，美迪西为MDR-001提供了原料药工艺开发和制剂研发服务。在确保研发质量的基础上，美迪西通过严谨的试验方案设计、专业化的研发技术、标准化的项目管理、规范化的试验操作、高效的多方沟通，加速了研发进程，对这一重量级GLP-1R激动剂获批临床做出了自己的贡献。

美迪西依托十九年积累形成的技术优势和研发平台优势，围绕GLP-1新药研发需求不断拓展产业链上下游领域，配备有分子克隆室及基于蛋白质晶体学的药物发现与筛选平台和GMP或非GMP制剂车间，建立了肥胖及糖尿病大/小鼠模型，形成全方位一体化的临床前CRO服务模式，截至2023年5月底，美迪西已成功助力7个GLP-1药物获批临床，其中3个GLP-1药物NMPA/FDA同时获批，1个GLP-1药物获得美国FDA、中国NMPA、澳洲TGA三国批准，另外有多个GLP-1项目在研[7]，在相关领域积累了丰富的经验。

参考文献：
[1]https://www.novonordisk.com/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=166110
[2] https://www.everydayhealth.com/diabetes/could-this-pill-be-the-next-ozempic/
[3] https://www.diabetesdaily.com/blog/ozempic-users-are-creating-custom-doses-with-or-without-doctors-approval-711475/
[4] A Small-Molecule Oral Agonist of the Human Glucagon-like Peptide-1 Receptor, J Med Chem, 2022
[5] https://www.lilly.com/news/media/media-kits/mounjaro
[6] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05869903?term=Orforglipron&draw=2&rank=2
[7] https://www.medicilon.com.cn/news/glp1.shtml