杂质不“杂”，教您应对API工艺中的杂质

2019-08-07

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在API工艺研究的过程中，杂质的研究是其中最重要的环节之一，因为任何API的生产制备都不可能避免杂质的存在和生成，更严重的是，杂质当中的某些物质是有毒性或者是可以致癌的，如果掺杂在本来旨在治病救人的药物当中，那将产生无法估量的危害和损伤。而在实际的研发生产过程当中，杂质的研究和控制也是相当消耗时间精力与金钱的一个部分。面对种类万千，性质各异的杂质，到底应该如何有效的进行研究呢？

壹：杂质都有些什么？

一批原料药样品中，任何不属于API的化合物都被认为是杂质。杂质的出现有可能是源自反应原料或反应溶剂，也有可能产生自化学反应的过程当中。杂质可以笼统的分为无机杂质和有机杂质，无机杂质中金属杂质占比最大，且都源自于反应原料中；有机杂质包括溶剂残留和一些反应步骤当中产生的杂质，其中最令人关注的就是基因毒性杂质。基因杂质，或遗传毒性杂质（GTI），是指化合物本身直接或间接损伤细胞DNA，产生基因突变或体内诱变，具有致癌可能或者倾向。一般在设计反应路径时，CDMO机构就应将产物中API的比率提升到70%以上，并且尽量避免合成具有基因毒性的物质，这样的路径才是比较理想的。

在生产实践当中，100%不含杂质的API产物是不存在的，生产所追求的是尽可能高的API纯度。那么对于API产物当中的杂质，CDMO机构需要对其进行详细的分析和资料准备来预备申报，ICH也对杂质的含量进行了明确的限定。

贰：如何评价杂质的危险性？

当合成的API产物中产生超过阈值的杂质时，首先我们要做的是确定这些杂质是什么，包括其结构和相应的理化性质。在完成这项难题之后，我们就要判定这种杂质是否具有危险性，对人体造成伤害。ICH的指导原则Q3A，Q3B，Q3C，Q3D和M7中对于杂质的评估都提出了较为详细的指导和参考。这里我们就基因毒性杂质来举例，说明如何判断杂质的安全性。

基因毒性杂质的归类为判定杂质是否有基因毒性提供了一个相对便捷的工具。它像是一个索引，根据已知的致癌物，致突变物和可能具有基因毒性的警示结构，建立起一个庞大的数据库。当生产过程中出现基因毒性未知的杂质的时候，可以由该杂质的结构与归类当中的结构相比对来确定或经指导研究其致突变性。为了进一步降低评判的难度，ICH M7 推荐采用两种相补的、原理不同的（定量）构-效关系((Q)SAR)方法进行计算机模拟的毒性评估——以专家规则为基础的系统和以统计学为基础的系统，以预测细菌突变试验。如果两个互补的(Q)SAR 方法（专家规则和统计学）均没有警示结构，则足以说明该杂质没有致突变忧虑，不建议做进一步的检测。对于潜在的致癌或致突变物以及具有警示结构的杂质，一般还会采用Ames试验来测试杂质的致突变能力。

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叁：如何控制杂质的危险性？

那么杂质的水平怎样才能在申报的最终药品当中被认可呢？从原则上讲，就是这种物质在药品中存在的剂量不足以对人的身体健康或者药物吸收产生明显的影响。日最大暴露量（PDE）指的是某物质被人或动物接触以后，任何反应频率或严重性在生物学上无明显增高的最高剂量，PDE的计算可以很直观的反映出杂质的安全水平，为有毒杂质的可行性剂量提出参考。

肆：美迪西助力--杂质不杂

API中的杂质就像影子一样不可分割，无法消除。重要的是能够梳理出分析处理杂质的清晰地流程，鉴定—分析—控制或消除。上海美迪西生物医药股份有限公司拥有强大的CDMO平台，为您解决杂质难题，让杂质不再繁杂棘手，助力API工艺研究的成功。美迪西CDMO平台目前可以承接的项目有但不局限于创新药、仿制药和药物中间体及其它化学品的合成路径设计筛选，工艺研发和优化以及质量和稳定性研究，还有三批小试、中试、至少三批cGMP的工艺验证和生产。美迪西的工艺化学团队拥有丰富的科学管理经验和严谨的科学探索精神，可以为客户提供成熟的从药物发现合成到工艺研究的一站式服务。

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美迪西是一家药物研发外包服务公司(CRO)，在上海建立了一家集化合物合成、化合物活性筛选、结构生物学、药效学评价、药代动力学评价、毒理学评价、制剂研究和新药注册为一体的符合国际标准的综合技术服务平台，并得到了国际药品管理部门的认可。美迪西普亚的动物实验设施获得AAALAC（国际动物评估与认证协会）认证和国家药品监督管理局NMPA GLP证书，并已达到美国食品药品管理局GLP标准。美迪西以高效、高性价比的一站式专业服务帮助客户更快地达到目标。

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