美问必答 | 皮肤外用制剂试验，你做对了吗？

透皮制剂的非临床考虑要点

评估皮肤外用制剂的临床前试验时，有多个关键要点需要特别注意，选择适当的动物种属，给药剂量的设计，或者是供试品的分组都可能对于试验的结果有重要的影响。

美迪西云讲堂邀请美迪西一般毒理专题负责人曹娜老师为我们分享了她的临床前药代动力学研究及一般毒理学研究毒理经验，一起看看大家都有什么问题和困惑？

欢迎点击链接“https://www.medicilon.com.cn/video/topical-preparations-in-vitro-evaluation.shtml”，回顾曹娜老师的整场分享。

提问：如果出现严重反应可以给予抗组胺药吗？

曹娜：首先，我们需要确定严重反应是否由供试品引起。如果明确不是由供试品引起的，那么也许可以给予抗组胺药。但在给药前，我们应该对动物采集完整的样本，比如病理学样本，进行检测分析。最好是选择同组动物的同时期进行检测，例如，如果是高剂量组的动物，我们会对高剂量组和对照组的动物进行额外的检测，以帮助分析和确认是否是供试品引起的。此外，在动物症状恢复后，我们也可以进行额外的分析。如果无法排除供试品的影响，最好不要随意干预这种情况。

提问：重复给药毒性试验的敷贴时间如何确定？

曹娜：我们主要关注实验结果，通常我们会选择一个最常见的时间段，例如4个小时。在临床前研究中，我们希望观察到一些皮肤局部的毒性反应，但同时不希望出现严重的全身毒性反应。如果在4个小时内已经观察到局部刺激反应，那么就无需进行更长时间的研究。但如果在4个小时内没有观察到任何反应，我们可以考虑延长敷贴时间以观察更长时间的效应。

提问：暴露量低到什么程度，可以认为是没有系统暴露呢？

曹娜：如果在任何时间点，浓度都低于定量下限，那肯定是没有系统性暴露的。即使在敷贴结束后的几个时间点偶尔能检测到浓度，通常也不会很高，这种情况下我们也可以认为没有明显的系统性暴露。

如果在连续的时间点都能检测到较低的浓度，那么因为总体系统暴露量仍然很低，我们可以参考没有系统暴露的方法，选择小型猪的皮肤涂抹给药方式，以及啮齿类动物的系统性暴露给药方式进行实验。

提问：请问一下，中药做皮肤外用制剂，如何提高暴露量，不能静脉注射的话，只能通过口服吗？

曹娜：给药方式与供试品的特性密切相关。举例来说，如果供试品本身的特性无法制成澄清剂型，而静脉给药需要使用澄清剂型，那么我们可能需要考虑其他的给药途径，比如口服。口服给药不要求药物澄清，因此如果供试品适合口服给药且不需要澄清剂型，我们可以选择这种方式进行给药。重要的是根据供试品的特性选择最合适的给药方式，以确保安全性和有效性。

提问：受制剂载药量限制给药剂量上不去，安全窗较窄时，建议如何解决？

曹娜：可以考虑一下是否是制剂处方的问题。另外，在经皮给药方法达到最大耐受剂量（MFD）时候，如果存在上限的情况，我们可以考虑使用另一种非经皮涂膜的给药方式来增加系统暴露量，以进行毒性研究，从而避免受限问题。

提问：局部NOAEL如何确定呢 ?

曹娜：局部NOAEL指的是在给药部位没有引起刺激性反应的最高剂量。有时在实验中无法确定局部NOAEL也并非关键，因为只要没有出现系统毒性反应，即使局部有刺激性反应，只要这种反应是可逆的、可耐受的，并且能够被接受，就是可以接受的。

提问：系统途径的剂量设计还是为了充分暴露毒性，提示临床风险和患者保护措施吧。如果毒理研究没有发现，这个试验意义何在？

曹娜：通常，对于系统给药的剂量设计，我们会参考M3R2的指导原则来进行实验设计。即使在大鼠试验中达到了最高的暴露剂量，但没有观察到毒性反应，也并不是问题。这相当于在最高系统暴露条件下仍未观察到毒性，这表明该供试品的安全性较高。

提问：如果经皮给药，局部出现非供试品严重毒性 ，试验后期应该如何处理？后期如何给药？

曹娜：一旦确认效应与供试品无关，我们在分析数据时可以选择将这些动物的数据进行排除以及不排除的两类情况进行分析。

关于皮肤外用制剂临床前研究方面，您还有什么困惑和感兴趣的话题吗？欢迎在文章最后留言评论。

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