【云档案】美迪西临床前研究-小鼠肿瘤模型的构建

2020-04-22

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随着癌症发生率和死亡率的逐年上升，癌症已成为威胁人类健康的首要敌人，因此越来越多的研究者投入癌症发病机制及新疗法的探索之中。尽管如此，每年仍然只有屈指可数的抗癌新药通过审批，究其原因主要是绝大多数具有较好临床前效应的新药缺乏良好的临床疗效，因此合理应用及创新临床前抗肿瘤药物的评价体系，促进临床前研究与临床药效的结合与统一，就显得尤为迫切和重要。

本文总结了最常见的五种小鼠癌症模型及其优势和不足，供大家在设计药效评价方案时衡量选择。

美迪西在临床前抗肿瘤药效方面建立了完善的评价体系，拥有超过200种不同类型的肿瘤药效模型，其中包括异种肿瘤移植模型、原位肿瘤移植模型、同种肿瘤移植模型、转基因小鼠肿瘤模型、人源化肿瘤移植模型以及采用放疗和化疗联合治疗评价技术，可对细胞毒及靶点类小分子药物、单抗及双特异抗体等大分子药物、ADC、CAR-T细胞治疗抗肿瘤新药提供全面系统的评价。

细胞源性异种移植（CDX）模型

传统的肿瘤模型是将人体肿瘤细胞在体外筛选、经过传代培养建立稳定的细胞系，然后注射到免疫缺陷小鼠体内建立的模型，这种模型被称为细胞源性异种移植（cell line-drived xenografts，CDX）模型。

优势：

• 建模时间短，重复性好，成本低；
• 更接近于人体内肿瘤细胞的生物学特性；
• 个体差异较小；
• 方法成熟。

不足：

• 不能很好地模拟临床治疗所出现的难题，如宿主免疫反应、肿瘤异质性和肿瘤微环境等。

美迪西肿瘤药效模型清单（1）

遗传工程小鼠（GEM）模型

GEM 模型的构建是利用遗传工程技术编辑胚胎干细胞或受精卵的基因组，在小鼠体内进行特异类型细胞中特定抑癌基因或癌基因的编辑，从而生成特定的肿瘤[4]，包括传统的转基因小鼠、TetraOneTM 基因工程小鼠、转录激活子样效应因子核酸酶（transcription activator-like effector nuclease，TALEN）基因工程小鼠模型及CRISPR-Cas9 基因组编辑技术开发的模型小鼠。

优势：

• 该模型对癌症的模拟是最为全面而完整的，对癌症演化机制及动力学、关键突变基因、肿瘤微环境和转移及侵袭机制等一系列机制的研究都有所助益；
• 提供客观准确的临床前评价结果。

不足：

• 物种间基因的差异性会影响该方法的准确性；
• 基因的多重突变型会影响药效的评判；
• 筛选规模的局限性，造模成本高、时间长。

美迪西肿瘤药效模型清单（2）

GEM来源的同种异体移植（GDA）模型

GDA 模型的构建是将特定的 GEM 来源的肿瘤组织碎片用荧光标志物标记后，经皮下移植至同源宿主中获得生长。

优势：

• 特别适用于原位和转移性肿瘤，便于观察原位肿瘤的发展过程，模拟临床手术切除原位肿瘤后肿瘤复发和转移过程；
• 模拟的相似性极高；
• 规避了GEM成瘤时间长且生长状态不均一的情况。

不足：

• 通过移植建立的动物癌症模型可能与秦代样本的特征发生偏离。

人源性肿瘤组织异种移植（PDTX）

将病人的新鲜肿瘤组织移植于免疫缺陷小鼠建立的模型称为 PDTX（patient- derived tumor xenografts）模型。

优势：

• 与人体肿瘤、原发肿瘤相比，都保持了分子学、基因学和病理学特性；
• 适于解决个体癌症治疗中遇到的难题。

美迪西提供PDX药效模型

人源化肿瘤模型（Hu-PDX）

将人的造血干细胞( hematopoieticstem cells，HSCs) 移植于X线照射的重度免疫缺陷小鼠，然后再将患者的瘤组织移植于该小鼠建立人源化肿瘤模型( humanized patient-derived xenograft，Hu-PDX) 。

优势：

• 提供与人体更相似的生长环境；
• 包含了人体免疫细胞、细胞因子等成分。

不足：

• 造血干细胞不易大量获得；
• 小鼠免疫系统重建过程长，花费大。

现代肿瘤学研究采用多种模型系统，可以通过建立临床前评估平台以改善临床治疗成功率，有着很好的应用前景。每一个模型系统都有其独特的价值，并且所有的系统都在未来的临床前研究中具有重要的作用。不同的临床前癌症模型提示需要不断扩充知识来促进有效的临床前平台的发展。未来我们可以借助基因工程技术来研发有效的治疗方法，而多种模式系统的联合使用也将成为临床前癌症模型发展的必由之路。

美迪西药理部通过完善的肿瘤药效评价体系，为客户新药研发项目的临床研究提供提示，避免不必要的浪费，减少临床研究的工作量，推动新药开发的进程！

关于美迪西

美迪西（股票代码：688202）是一家药物研发外包服务公司(CRO)。成立于2004年2月2日，公司走过16个年头，在上海建立了一家集化合物合成、化合物活性筛选、结构生物学、药效学评价、药代动力学评价、毒理学评价、制剂研究和新药注册为一体的符合国际标准的综合技术服务平台，并得到了国际药品管理部门的认可。美迪西普亚的动物实验设施获得AAALAC（国际动物评估与认证协会）认证和国家药品监督管理局NMPA GLP证书，并已达到美国食品药品管理局GLP标准。

美迪西拥有丰富的全球合作经验，2015年以来，美迪西在全球服务超过500家活跃客户，已为武田制药、强生制药、葛兰素史克、罗氏制药等多家全球性制药公司及恒瑞医药、扬子江药业、石药集团、华海药业、众生药业等国内外知名客户提供研发外包服务。

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CDX模型 GEM模型 GDA模型 PDTX模型 Hu-PDX模型

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