美研| CMC系列(七)：新药研究中的固态开发挑战及应对策略

2023-08-04

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当一种原料药完全或部分以固体状态存在于药品中时，其物理状态(晶习、晶型、颗粒大小、粒径分布)在开发、制剂以及产品整个生命周期内发生变化是不能接受的。这适用于所有固体制剂、半固体制剂、混悬剂以及固体分散体。

药物的固态形式不同可能具有不同的物理和化学性质，例如：堆积性质（密度、吸湿性等）、热力学性质（溶解度、熵焓、自由能等）、光学性质、动力学性质（溶解速率、稳定性等）、表面性质（晶习、表面自由能等）、机械性质（流动性、压缩性等）。可能对原料药及制剂的稳定性、制剂的生产工艺、溶出度及生物利用度等产生影响，进而可能影响药物的安全性、有效性和质量可控性。

监管机构要求对药物的多态性进行彻底的筛选，要求药企对其中一种形式或规定的混合形式做出经证实的选择。美国药监局（FDA）和中国药监局（NMPA）在药物申报中对此提出了明确规定，要求对药物多晶型现象进行研究并提供相应数据。药物固态研究可作为提高药物成药性、降低开发风险、保证产品质量和建立有效专利壁垒等的重要手段，固态形式是连接药物分子与药品的桥梁。因此，开发“正确”的固体形式对于产品的成功至关重要。

开发、盐、共晶还是游离态

首先，当临床前候选化合物PCC确定之后，需要考虑的第一个问题是开发盐、共晶还是游离态？在创新药的研发过程中，早期非临床评价期间，以达到动物给药的暴露量为目的，若游离态形式已经可以满足要求且物理化学性质稳定，则没有必要开发盐型。基于开发的角度，API越“简单”对于制剂的一系列工艺开发放大及生产越有好处。游离态直接进行晶型研究的前提是需要对该自由碱有全面清晰的认知，进行系统全面的理化性质表征，识别出化合物的特点，以判断该其是否适合进行后续的制剂开发。

若游离态稳定且生物利用度高，那么直接进行晶型研究即可。因为成盐或共晶通常需要在合成中增加一个额外的生产工艺步骤，而且由于盐或共晶体的分子量总是高于游离态分子，对离子使有效活性成分含量降低，另外还有就是对离子的潜在毒性等，因此只有当盐或共晶与游离酸/碱相比具有明显的优势时，才会选择它们。通常，如果游离酸/碱至少具有以下不良性质之一，则选择盐或共晶:

❖溶解度低

❖结晶度低或者无法结晶

❖熔点低

❖高吸湿性

❖生物利用度不好

❖化学不稳定

❖非理想的固体形式，如隧道水合物或存在互变多晶型（转变温度接近室温），无水物和水合物互变（转变湿度在日常湿度范围）

❖知识产权问题

固态研究时机

不同的开发阶段可以进行不同的筛选工作，建议在临床前的药学研究（对照品、标样的合成与标化前）确定盐型和热力学稳定晶型。在药物进行IND申报前确定盐型，因为不同的盐型属于不同新化学实体（NCE），在研究后期进行盐型转变，可能要面对杂质谱的变化、制剂处方的重新开发和稳定性的重新考察，甚至临床方面的桥接，如毒理桥接，生物等效性桥接等。晶型的筛选及最终确定则是紧跟着盐型筛选工作，但需要注意的是NCE从研发到上市可能需要经过多轮的晶型筛选。

临床前阶段的晶型筛选是为了快速确定后续制剂开发所用的晶型，使用该晶型加速临床样品研发及生产。随着产品工艺开发的深入，还有可能需要在临床I期或是临床II期阶段，需要进行更广泛的筛选。首先是出于专利申请的考虑；更重要的是利用这段空档时间查看有无更稳定的晶型。

由于临床前阶段API的量和纯度，限制了无法在该阶段完成广泛的晶型筛选，且多晶型的出现受化合物纯度影响，若基于临床I期/II期的具有代表性且化合物纯度更高的批次，对起始物进行筛选，则可能会找到更稳定的晶型。杂质可以通过影响成核和生长速率来影响它们在溶液和悬浮液中的动力学稳定性。因此，用早期批次的仍含有许多杂质的原料药进行的多晶型筛选可能与用较晚、较纯的批次进行的筛选获得不同的结果。在特别糟糕的情况下，在初步筛选中可能没有发现优势的固态形式。因此，建议用最终GMP生产的一批具有待上市产品的杂质特征原料药，至少重复有限的多晶型筛选。

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固态开发形式选择

以什么样品的固态形式进行开发（热力学稳定晶型或亚稳晶型）：通常是选择热力学稳定晶型开发，因为在没有溶剂和湿度的情况下，室温下热力学稳定的晶型是唯一保证不会转晶的晶型。当然这不是绝对的情况，比如以下原因，可能会选择亚稳晶型开发。

❖稳定晶型的溶解度和生物利用度太低

❖所需高溶解速率的速释剂

❖不同的多晶型物具有不同的机械性能，例如硬度、粉末流动性、可压缩性和粘合强度。一个著名的例子是对乙酰氨基酚，其中热力学稳定形式（单斜晶型 I）不能压制成稳定的片剂，而亚稳型 II（正交晶型）可以，因为它在塑性变形方面表现出更有利的特性。

❖稳定晶型制造困难

❖IP问题

❖由于拓扑化学因素，热力学稳定晶型的化学不稳定性定

药物固体形态开发流程

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固态开发结果质量评估

药物固态开发，开发到什么程度，开发的质量如何评估，通常只需要问自己以下几个问题：那种晶型应该用于开发，这种晶型是否能够可靠的生产出来，如何确保在配方和产品的保质期内不发生不希望发生的变化?如果以上问题都能很好的答复，那么，恭喜你，你开发的固体形态基本没问题。

小结

❖药物开发必须全面筛选和充分评估药物的多晶型现象，确定优势盐型和优势晶型，以助药品在临床上实现最佳表现。

❖在新药开发的过程中，药化阶段确定PCC之后，快速拿到足够用于固态研究样品，尽快确定开发的优势盐型和优势晶型有利于推进药物IND阶段的研发进度，加速IND申报。

❖如何广泛地开展固体形态的筛选是一个困难的决定。非常广泛的筛选会获得更好、更安全的产品和广泛的专利保护，同时增加开发成本。筛选的方案设计至关重要，以最少的实验工作，探索出尽可能多的形式。

❖无论进行多么彻底的筛选，仍然存在一个不可避免的问题:是否真的找到了最稳定的形式？没有科研人员或专家学者能够给出100%确信的答案，因为亚稳态晶型可能在相对较长的时间内保持其动力学稳定性。

❖从统计学的角度来说，盐型/晶型不发生改变，几乎不存在，更不符合热力学规律药物固态研发团队工作的核心在于：尽可能减少盐型/晶型在后期开发中发生改变的风险。

参考文献：

[1] Drugs and the pharmaceutical sciences, Vol. 192

[2] Polymorphism in the Pharmaceutical Industry: Solid Form and Drug Development

[3] Pharmaceutical Salts and Co-crystals

[4] Crystallization of Organic Compounds

美研|CMC系列回顾

❖ CMC系列(一)：浅谈药物研发中原料药工艺研究的重要性

❖ CMC系列(二)：药学研究之世界银屑病日

❖ CMC系列(三)：高端吸入药物的市场格局和研究现状

❖ CMC系列(四)：浅谈手性药物的研究策略

❖ CMC系列(五)：药物晶型控制策略

❖ CMC系列(六)：含氮类化合物-可挥发碱性有机胺的气相分析

晶型研究固态开发

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