化学药物急性毒性试验

美迪西急性毒性试验在充分了解受试物特性的基础上，根据化合物的结构特点、理化性质、适应症及试验目的等因素，选择合适的试验方法并设计科学合理的试验方案，同时结合其他药理毒理研究数据对试验结果进行综合评价。

美迪西毒理药理研究服务内容

• 单次给药毒性试验（啮齿类和非啮齿类）

• 反复给药毒性试验（啮齿类和非啮齿类）

• 安全药理试验：中枢神经系统研究、心血管系统（犬和猴的遥测和非遥测技术）、呼吸系统

• 遗传毒性试验

• 生殖毒性试验[生育力与早期胚胎发育毒性试验(生殖I段)、胚胎-胎仔发育毒性试验（生殖II段）]

• 免疫原性试验

• 毒代动力学

• 局部毒性试验（溶血、过敏、刺激性试验）

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动物急性毒性试验（Acute Toxicity Test，Single-Dose Toxicity Test），是指研究动物在一次给药或24小时内多次给药后，在一定观察期内所产生的毒性反应，从而评价药物急性毒性的实验。

拟用于人体的药物通常需开展动物急性毒性试验。该试验处于药物毒理学研究的早期阶段，对于阐明药物的毒性作用及明确其毒性靶器官具有重要意义。试验结果不仅为长期毒性试验的剂量设计提供依据，也为部分药物Ⅰ期临床试验起始剂量的确定提供参考，同时还能提供与人类药物急性过量中毒相关的重要信息。

药物急性毒性试验属于安全性评价研究范畴，应遵循动物实验的一般基本原则，即随机、对照和重复。

美迪西 - 药理毒理研究小组

急性毒性试验的研究内容

1、受试物

急性毒性试验所用受试物应为制备工艺稳定、符合临床试验用质量标准的样品，并应注明其名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等信息，同时附有研制单位的自检报告。所用辅料和溶媒应标明批号、规格及生产厂家，并符合试验要求。

2、实验动物

（1）种属：不同种属动物对同一药物的反应可能存在差异。为充分评价受试物的毒性，应选择至少两种哺乳动物，通常包括一种啮齿类动物和一种非啮齿类动物。若未采用非啮齿类动物，应说明其合理性。

（2）性别：通常采用两种性别的动物进行试验，雌雄各半。若采用单性别动物进行试验，则应阐明其合理性。

（3）年龄：通常选用健康成年动物。如受试物拟用于或可能用于儿童，必要时可增加幼年动物试验。

（4）动物数量：动物数量应根据种属及研究目的确定，并满足试验方法及结果分析的需要。在保证获取充分信息的前提下，应尽量减少动物使用数量。

（5）体重及来源：动物初始体重不应超过或低于平均体重的 20%。可根据试验目的及受试物的特点，确定实验动物的性别和年龄等。动物应符合国家有关规定的等级要求，来源、品系、遗传背景清楚，并具有实验动物质量合格证。

3、给药途径

给药途径不同，受试物的吸收速度、吸收率和暴露量会有所不同，因此需要采用不同给药途径进行急性毒性试验。另外，通过对不同途径给药所得结果进行比较，可以获得一些初步的生物利用度信息。通常，给药途径应至少包括临床拟用途径和一种能使原形药物较完全进入循环的途径（如静脉注射）。如果临床拟用途径为静脉给药，则可仅采用该途径。

经口给药前，动物通常需禁食一段时间（一般为一夜），但不禁水。禁食可减少胃内容物对给药体积及药物吸收的影响；同时，禁食时间也可能影响啮齿类动物的代谢酶活性及肠道吸收，从而影响毒性暴露。

4、给药剂量水平

急性毒性试验的重点在于观察动物出现的毒性反应，剂量的选择是试验成功的关键。可选择适当的方法进行急性毒性研究，对于非啮齿类动物给予出现明显毒性的剂量即可，给药剂量没有必要达到致死水平。

总体而言，给药剂量应覆盖从无毒性反应剂量到产生严重毒性（危及生命）剂量的范围，并设置空白对照和/或溶媒（辅料）对照组。

急性毒性试验常用试验方法

1、近似致死剂量法：主要用于非啮齿类动物的急性毒性试验。

2、最大给药量法：适用于低毒性受试物。在合理的最大给药浓度和给药体积条件下，按允许的最大剂量单次给药或在24小时内分次给药（一般不超过5 g/kg体重），观察动物的毒性反应。通常使用10–20只试验动物，连续观察14天。

3、固定剂量法（Fixed-dose procedure）：以明显毒性反应为评价终点，而非以死亡作为观察终点。

4、上下法（阶梯法、序贯法，Up-and-Down Method）：该方法可减少试验动物使用量，在观察毒性反应的同时，可估算LD₅₀及其可信区间，适用于可引起快速毒性反应的受试物。

5、累积剂量设计法：可用于非啮齿类动物的急性毒性试验，通过逐步增加剂量以评价毒性反应。

6、半数致死量法（LD₅₀）：LD₅₀是指在一定条件下，使一组试验动物中50%发生死亡的剂量，是通过统计学方法计算得到的重要毒理学参数。该指标常用于评价药物或化学物质的急性毒性强度，一般而言，LD₅₀数值越大，表明其急性毒性相对越低。

总结：急性毒性试验结果可为后续毒理学研究中的剂量设计提供重要参考，同时有助于识别需重点关注的毒性指标。此外，通过比较不同给药途径下动物的反应差异，可初步评估受试物的体内暴露特征及生物利用度，为剂型开发提供依据。

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