美问必答 | 吸入制剂质量研究

2024-03-06

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吸入制剂具有起效快、药量小、生物利用度高、患者依从性好、毒副作用小等优势。随着国内外药物研发力度的逐渐加大，吸入制剂也不再限于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病等传统呼吸道疾病，还可用于治疗心血管疾病（冠心病、心绞痛等）、脑血管疾病（中风、脑梗、偏痛等）、内分泌性疾病（糖尿病等）、镇痛、神经系统疾病等，市场前景也随之日渐广阔。

吸入制剂质量研究主要是针对通过呼吸道给药的药物进行评估和分析。在吸入制剂质量研究中，常用的评估指标包括颗粒大小分布、药物释放速率、吸入装置的药物输送效率、药物沉积部位以及吸入剂量一致性等。这些指标可以通过各种实验方法和技术手段进行测定，如雾化性能测试、沉积模型仿真、药物浓度分析等。

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通过吸入制剂质量研究，可以评估吸入药物的治疗效果和安全性，指导吸入治疗方案的设计和优化，并为吸入制剂的注册和上市提供科学依据。此外，吸入制剂质量研究还可以促进吸入治疗领域的创新和发展，提高吸入药物的疗效和患者的治疗便利性。

此前美迪西制剂部吸入药物研发平台分析负责人王晓敏做客云讲堂为大家讲解了吸入制剂质量研究的相关要求和操作指南等内容，美迪西为大家整理了直播中的精彩问答，希望能够帮助大家了解或解答更多关于吸入制剂的问题。

Q1：生物大分子类药物在雾化装置的选择上与小分子化药是否有区别？

这并没有太大区别，生物大分子的分子量会稍微大一点，但雾化器的震动或者是它的射流，不会影响到分子量，不会破坏分子结构，所以它的选择跟化药小分子的物化装置的选择还是基于一样的目的去考虑。

Q2：市面上雾化器通常配备咬嘴和面罩，在进行质量研究时应如何选择？

像COPLEY设备目前配备的连接装置是只能跟咬嘴相连接的。美迪西也有另外采购面罩的装置，利用头部模型去考察连接之后的情况。市面上的面罩主要是针对儿童，尤其是小于六周岁的小朋友，使用面罩会更方便药物吸入，成人则更多的使用咬嘴。在进行体外研究的时候，大多情况也是使用咬嘴和设备连接。

Q3：美迪西蛋白质吸入制剂也是采用HPLC检测NGI各级药物含量吗？

我们主要使用HPLC（高效液相色谱法）进行检测，这种方法方便且精确。如果HPLC不适用的情况下，我们还会使用ELISA（酶联免疫吸附试验）和nanodrop(分光光度计)进行检测。

Q4：IND申报时，就要制定雾化器的具体厂家型号是吗？临床试验时也是这样吗？

在进行IND申报时，最好在前期研发阶段就确定使用的雾化器。建议在前期进行筛选和考察，根据不同雾化器的特点、药物的理化性质、产品适应症、患者年龄及病情等综合因素，合理选择适合我们产品的雾化器。在方法开发、验证和稳定性检测等环节，最好使用同一型号雾化器，以便于数据对比，保证结果的一致性。如果雾化装置发生变更，需对关键临床试验批、注册/工艺验证批次等进行对比桥接。申报上市时宜采用与关键临床试验批相同的雾化装置。

Q5：空气动力学粒径分布和雾滴粒径分布分别用什么设备检测？两者有什么区别？

关于空气动力学粒径分布的测量，我们使用级联撞击器，比如ACI ,NGI等。雾滴粒径分布测量，我们使用激光粒度仪。这两种设备的检测原理是不同的。空气动力学粒径分布的测量，可以帮助确定气溶胶雾滴当中API的量。而对于雾滴粒径的测量，则是通过检测药液在雾化形成气溶胶后，雾滴整体的粒径情况，并不涉及内部成分API的撞击截止粒径。

Q6：混悬液递送总量的RSD差异在哪个范围是可接受的呢，混悬液工艺优化样品递送总量不同天测差异很大是工艺原因吗？

关于递送总量的RSD（相对标准偏差），目前各国并没有相关的接受标准或指导原则。因此，需要根据积累的相关数据来确认。如果在不同天进行检测结果存在巨大差异，首先需要确认使用的设备、检测方法是否一致。此外，检测环境的温湿度也会对结果产生影响。排除各种可能原因后，可认为是工艺优化过程导致的差异。

Q7：递送速率和递送总量的方法研究需注意考察回收率、药物残留、气雾损失，请问每次检测样品均考察，还是方法学验证时考察？

在前期方法开发和方法验证阶段，可以考察回收率、药物残留率以及气雾损失情况。药物残留指的是雾化后雾化杯中的剩余量，每次实验都需要进行检测。

Q8：美迪西除了液体的吸入制剂，能否做干粉或者混悬液的制剂吗？

是的，美迪西现在具备做干粉和混悬液项目的能力，有项目在研，部分项目已进行稳定性样品检测。

Q9：在制剂工艺的前期筛选中，雾化器和吸入临床前需要做一个怎样的桥接？

是在雾化装置发生变更的情况下，需要对关键批次进行对比桥接研究，需要有不同雾化器数据的对比，我们建议前期筛选雾化器时确认好适合我们产品的雾化器，至申报上市时均使用同一型号雾化器。

欢迎进入美迪西视频号观看直播回放，回顾美迪西制剂部吸入药物研发平台分析负责人王晓敏和毒理研究部专题负责人陈欣宇的整场分享。

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