干货集锦！核酸药物药学研究实操技巧与案例【CBA核酸论坛系列报道-2】

29日上午，2024首届美国华人生物医药科技协会CBA-China中国年会主题二“核酸药物的工艺开发”现场邀请到了多位行业大咖到场，围绕核酸药物的研发、工艺、生产等方面展开分享及解读，讨论如何加强核酸药物的产业化推进，以期提高安全性、有效性、可及性，推动核酸药物的可持续发展和更广泛的应用。

策划人致辞
CBA-China年会核酸论坛

“聚焦质量，突破壁垒”

论坛开始，策划人美迪西药学研究事业部副总裁李文捷博士代表美迪西对各位嘉宾的到来表示了热烈的欢迎。

李文捷博士表示：作为精准医疗的有效手段之一，核酸药物极大拓宽了创新药物的可选择靶点范围，使得过去不可成药的靶点变为可能。近年来，随着化学修饰，核酸递送及生产技术的不断成熟，RNA药物发展显著提速，全球范围内核酸药物和疫苗创新与产业化取得了长足发展。本次论坛聚焦于核酸药物研发、生产、质控的关键核心问题，如核酸药物的工艺壁垒、作用机制、递送问题等，共同交流全球研发进展，共同探索创新解决方案，进一步提升核酸药物的研发效能；以期共同推进核酸药物的创新发展！

专家演讲
核酸药物的工艺开发

“核酸药物的潜力”

佑嘉生物联合创始人/CTO赵成江博士带来了“小核酸药物开发挑战与机遇”。小核酸药物的发展并非一帆风顺，也曾因稳定性、安全性等问题一度被各大药厂停止开发。近年来随着相关技术的突破和相关药物的成功获批上市逐渐引起关注，行业发展开始加速。不同于小分子与抗体药物受靶点成药性限制，核酸药物可以选择性地对不可成药的人类和病毒基因组进行药物治疗，以抑制基因表达、改变mRNA剪接、靶向参与转录和表观遗传调控的非编码 RNA、上调目标基因以及编辑基因组等，有望成为继小分子化药以及抗体药物后的第三大类药物。

“脂质类纳米粒(LNPs)的应用前景”

美迪西新药注册部总监/制剂部高级主任王丹博士深度阐述了“小核酸递送系统的研究思路”。小核酸药物从基础研究到成药有着漫长的过程，在这个过程中也逐渐形成了其特异的一些优势。但仍然会面对多种研发挑战。对此，王丹博士分享了核酸药物的给药策略和小核酸药物的递送系统。通过化学修饰、生物偶联技术和纳米载体技术及其他载药等方式来改善核酸药物的稳定性和免疫原性外等，获得高效安全的体内递送系统，提升核酸药物体内外稳定性和特定组织、细胞内的翻译效率等。在目前比较主流的核酸疗法递送技术中，王丹博士详细解析了脂质类纳米粒(LNPs) 。从LNPs的处方组成、LNPs的制备方式、LNPs的制备工艺、LNPs的表征等方面全面介绍LNPs技术在核酸药物中的应用，对核酸药物的安全递送及细胞内的快速释放和高效表达起到了举足轻重的作用。LNPs在医学和生物技术领域具有广阔的应用前景，有望在未来为人类的健康和福祉做出更多贡献。

“强强联合，挑战实体瘤”

健新原力RNA卓越中心负责人方子辉博士带来前沿分享“RNA技术与先进疗法的跨界融合”。随着全球第一款CRISPR/Cas9产品和第一款TIL产品上市，加上全球首款自复制RNA新冠疫苗获批上市，标志着先进疗法已进入了高速发展阶段。方博士通过介绍CAR-T疗法和mRNA癌症疫苗强强联合挑战实体瘤，来探索mRNA肿瘤治疗的跨界融合是否能破茧成蝶？同时介绍了健新原力的电转工艺平台。电转拥有独特的优势，细胞膜可直接被合适的刺激渗透形成瞬时的电穿孔，这有利DNA/RNA或蛋白质等物种在短时间内大量进入细胞从而完成载体递送。电转染因兼具高效性和安全性在非病毒载体转染中极具前景，是应用最为广泛的技术之一。

“HPV相关肿瘤mRNA治疗性疫苗”

仁景生物VP张卫国博士讲述了“HPV相关肿瘤和疾病治疗性RNA疫苗进展”。张博士介绍了HPV相关肿瘤和HPV治疗性疫苗的研发策略。然后分享了仁景生物的最新研发成果，其研发的HPV相关肿瘤和癌前病变mRNA治疗性疫苗RG002近日进入临床开发。通过多抗原联合和整合抗原呈递的促进元件等设计方案，可诱导强大的细胞免疫和抗体依赖细胞介导的细胞毒性等多种免疫应答及其协同效应，既实现了优异的免疫学和抗肿瘤效果，又大幅拓展了潜在的适应症人群。

“如何解决核酸药物杂质研究难题”

美迪西工艺分析部主任，分析测试中心主任/负责人杜建博士解读了“小核酸药物开发过程中质量学研究注意事项”，分享了在小核酸药物研究中对质量与杂质限度的制定思路与参考标准，并从分析的视角，配合案例，讲解了在实际研究中针对开发难点如何“见招拆招”。

自2016年起，每年至少有一款核酸药物获批上市，其研究和应用日渐成熟。但直至目前，尚未推出针对小核酸药物质量研究的专项法规。在研究中，除参考小分子化药的研究思路开展常规项目研究外，还应根据合成核酸的制备工艺，结构和理化特性等增加一些特定的考察项目，并随着药物研发的进程，分析技术的发展，产品质量数据的积累，以及生产工艺的方法和成熟，对质量标准进行相应修订。

小核酸药物分析中还有一项重点——杂质分析方法的开发。大部分新杂质或未知杂质来源于合成，化学结构与性质很可能与目标化合物相似，容易造成分离的困难，针对如杂质的生成和分类、保留弱、不出峰、峰形差等问题，分享了相应的解决方案。最后，杜博士介绍了美迪西分析测试中心的平台能力，通过应用离子对反相色谱法（IP-RP-HPLC method）完成的杂质分离案例，充分展示了团队在药物分析中的丰富经验与专业实力。

结  语

目前我国生物医药行业迈入快速发展阶段，只有不断变通革新，才能通达久远。核酸药物是全球研发的热门领域之一，已经成为当下炙手可热的制药赛道。近年来，随着化学修饰、递送系统、生产技术等的不断成熟和迭代更新，核酸药物发展显著提速，多款核酸产品陆续上市，临床优势与市场价值日渐凸显。核酸药物适用的靶点丰富、特异性强，能从源头对疾病进行干预，凭借其在传染性疾病，肿瘤治疗，罕见病等方面表现出的巨大开发潜力而获得广阔的市场前景。