多元视角！核酸药物研发策略与产业前景开拓【CBA核酸论坛系列报道-3】

2024年6月28-29日，2024首届美国华人生物医药科技协会CBA-China中国年会在苏州国际博览中心成功举办。为探讨前沿科学技术，展望行业发展趋势，美迪西/美迪西院士创新药熟化中心联合主办了分会场十七核酸论坛，核酸领域的专家学者们分别围绕创新前沿研究、工艺开发及产业化创新三大主题带来了精彩分享。

29日下午，主题三“核酸药物的产业化创新”现场围绕核酸药物研发展开热烈讨论，话题覆盖药物类型、适应症、技术和生产的全链，期望协力推动核酸药物研究的创新与进步！

策划人致辞
CBA-China年会核酸论坛

“新思路，新希望”

策划人美迪西化学部研发副总裁杜柱博士代表美迪西对各位嘉宾的到来表示了热烈的欢迎。

杜柱博士表示：本次专场的专家们将分享他们在核酸药物产业化创新的深刻见解和最新研究成果。从寡核苷酸药物的质量控制到核酸适配体药物的临床应用，再到小核酸干扰药物的化学修饰和递送技术。随着技术的不断进步和对疾病理解的深化，核酸药物无疑将在医药领域扮演越来越重要的角色，为患者带来新的希望和治疗选择。希望本次讨论能够为听众对于这一领域的挑战和未来发展方向带来新的思路。

专家演讲
核酸药物的产业化创新

“质量控制的挑战”

继上午深入探讨工艺话题之后，我们有幸邀请到贝信生物CEO孔素东博士带来了“寡核苷酸药物的质量控制浅析”的精彩分享。首先，孔博士回顾了寡核苷酸药物及其相关的指导原则，并重点介绍了原料药的杂质研究和广泛应用的高效液相色谱法（HPLC）。在生产过程中，寡核苷酸药物既展现出优势也面临挑战。目前，小核酸药物主要通过固相合成工艺生产，其原料易于获取，产能也能满足当前的生产需求。然而，由于它们容易被酶类降解，因此在放大时，如何减少药物降解成为了一个挑战。在杂质分析方面，了解药物结构性质对色谱保留行为的影响至关重要。孔博士分享了不同来源的杂质及其控制要点，在质量控制方面，孔博士强调了杂质限度的重要性，并指出目前以多肽为标准参考居多，但最终需要结合药理、毒理结果来确定。他介绍了常用的HPLC方法，包括阴离子交换（AEX）、离子对-反相（IP-RP）和尺寸排阻色谱（SEC），并强调了SEC在分离寡核苷酸二级结构方面的优势。

“核酸适配体研究进展”

时隔20年，核酸适配体药物领域获得新突破，再度燃起行业关注和市场信心。安沛治疗联合创始人/首席执行官何伊欣博士分享了“创新核酸适配体药物治疗骨骼肌肉和肿瘤疾病”。核酸适配体药物，不仅具有直接成药的潜力，还在靶头探索方面展现出独特的优势。其适应症范围广泛，但同时面临靶点选择、亲和力低和半衰期等挑战。何博士详细介绍了安沛治疗的团队和发现技术平台，骨代谢疾病是团队研究的重点之一，治疗策略包括促进骨形成和抑制骨吸收。在硬骨抑素分子机制方面，何博士分享了团队在骨质疏松模型上的研究成果，并对成骨不全和低磷血佝偻病进行了深入探索。团队希望在明年能够将研究成果推进至临床研究阶段，尽早为患者带来新的治疗选择。此外，何博士还介绍了核酸适配体药物在肿瘤治疗中的应用场景拓展。在三阴乳腺癌细胞系的研究中，团队意外发现了硬骨抑素的重要作用，为肿瘤治疗提供了新的视角。何博士还提到，对于难以成药的靶点，或许可以通过PROTAC分子作为靶头的方式进行干预，这为核酸适配体药物开发提供了新的思路。

“温故知新，发挥小核酸药物优势”

圣诺医药大中华区CSO杨宪斌博士带来了“小核酸干扰药物的化学修饰、递送和临床进展”分享。杨博士首先回顾了小核酸药物的发展历程，特别提到了Inclisiran注射液——全球首个小干扰RNA（siRNA）降胆固醇药物的收购案例，并进一步分析了2023-2024年间BD事件。从RNAi机制的发现到Inclisiran成为首款治疗慢性疾病的小核酸药物，其成功不仅验证了小核酸药物的长效性和低耐药性，还预示着其在未来慢病治疗领域的广阔前景。杨博士详细解释了小核酸药物研发热潮的原因，包括递送技术的突破、大型药企的收购和投资，以及mRNA技术的发展，这些都极大地推动了小核酸药物的研发进程。他强调了小核酸药物相较于小分子药物和单抗药物的优势，包括开发维度的降低、靶点的丰富性、长效治疗的验证以及提高患者依从性等。杨博士还分享了圣诺医药在克服小核酸药物研发技术瓶颈方面的经验和策略。

“技术创新突破给药关卡”

滨会生物副总裁许雁博士分享了“全链长核酸药物技术平台的构建及在新药研发中的应用”，围绕mRNA的四种结构特性及其在药物研发中的应用徐徐展开。首先，许博士介绍了mRNA的戴帽结构，并指出其在解决膜蛋白抗体制备难题中的关键作用，并分享了无帽结构的改良。在研发应用方面，许博士提到了利用无帽结构进行的mRNA肉毒毒素检测研究，并讨论了环状mRNA技术，虽然初见苗头但尚未广泛应用于药物研发，指出环状mRNA在体内递送后存在抗体滴度不足的问题。许博士分享了溶瘤纳米颗粒的研发进展，特别是在黑色素瘤治疗领域的应用。她指出，溶瘤病毒的给药途径是一个重要的关卡，将溶瘤病毒直接送达到肿瘤细胞，解决了递送难题，并避免在体外进行活病毒培养。此外，她还提到了静脉注射方案的初步结果，并强调了持续优化的必要性，特别是通过交联抗体提高靶向性。许博士还分享了序贯给药策略在瘤内和静脉注射中取得的优异效果，通过机制研究和人工智能筛选确定了新的替代物，以减少副作用并加强抗肿瘤通路。

“肌肉疾病适应症拓展”

迦进生物CEO吴昊博士带来了“抗体-小核酸偶联药物用于治疗肌肉疾病”的分享，深入探讨了siRNA药物在肌肉疾病治疗中的新突破和应用前景。吴博士首先指出，尽管已上市的siRNA药物主要靶向肝细胞，但通过抗体-小核酸偶联药物（ARC）技术，可以实现siRNA的肝外递送，为治疗肌肉疾病提供新的可能性。他强调，与传统的siRNA相比，ARC技术通过特异性抗体的靶向作用，能够更精确地将药物递送到病变肌肉组织，从而提高疗效并减少副作用。吴博士详细介绍了两种适应症的应用案例。首先是强直性肌营养不良症（DM1），他解释了ARC如何通过靶向肌肉组织中的转铁蛋白受体1（TfR1）来实现siRNA的高效递送，并通过siRNA释放后敲低致病的DMPK mRNA，从而发挥治疗作用。第二个案例是增肌应用，吴博士介绍了现有增肌药物的局限性和迦进生物在研管线的优势。

“药物设计与体外药效评价策略”

美迪西生物部高级主任毛卓博士重点介绍“siRNA药物设计的关键要素以及体外药效评价的方法”。首先，siRNA在线设计工具siDirect的使用，提供了一种快速、高效的siRNA设计途径。但同时，研究人员也需要认识到它的局限性，比如在设计过程中可能存在的偏差和不足。接下来，毛博士展开探讨了siRNA的设计规则，这些规则包括避免位于SNP位点、GC含量的控制、避免回文结构等，这些规则对于确保siRNA的特异性和稳定性至关重要。在siRNA脱靶预测方面强调了Tm值的重要性，即Tm值越高，siRNA与靶点结合的能力越强，从而降低脱靶风险。最后，毛博士重点介绍了siRNA体外药效评价的多种方法，包括GalNAc相关实验、siRNA相关实验，以及案例分析。这些方法涵盖了从siRNA的细胞摄取、结合、转录到基因敲除效率的全面评估。通过案例展示了如何从目标发现到候选药物的筛选，并最终进行安全性评估和毒理学评价。通过这些策略，能够更准确地预测和评估小核酸药物的疗效和安全性，为新药研发提供强有力的支持。

美迪西生物分析服务部门拥有专业的科研团队，分析实验室配置先进的仪器设备，实行信息化管理，实验研究符合FDA/NMPA GLP标准要求，服务内容涉及药代动力学、毒代动力学、药效学、免疫原性和生物等效性等研究方面，为客户提供小分子药物、生物制剂、疫苗和生物标记物的筛选、开发及临床前研究。

圆桌对话
CBA-China年会核酸论坛

暨南大学基础医学院生化系费嘉教授从学术界的前瞻视角出发，指出目前投资者更倾向于关注化学修饰和递送方式等小创新，而对于靶标的原创性创新兴趣不足。他强调，虽然原创性靶标存在风险，但结合临床需求，从长远来看，其重要性不容忽视。圣诺医药大中华区CSO杨宪斌博士则认为，我们正处于核酸药物发展的起点，这是一个需要在科学基础上勇于承担高风险的复杂系统工程。

当讨论到核酸药物是否可被视为第三次药物发展潮流时，杨宪斌博士回顾了FDA批准的药品，指出大部分仍是小分子药物，并提出小核酸的碱基配对和待探索的靶点是未来发展的关键。费嘉教授谈到，不能简单地认为第三代药物必然优于第一代或第二代，药物的疗效和数据才是判断的准绳。他还提到，小核酸药物正在进入非编码RNA药物的新领域。安沛治疗联合创始人/首席执行官何伊欣博士回顾了核酸药物的发展历程，强调了从蛰伏到突破的契机。他认为，不同药物在不同情况下具有其特殊优势，基础研究对疾病生理的理解至关重要。拥有深入的洞察力和利用先发优势，是推动行业发展的关键。

在讨论核酸药物是否能够根本治愈某些疾病时，昂朴生物CEO窦同海博士从遗传病的视角出发，指出临床上存在大量由基因突变引起的疾病，患者面临药物缺乏的问题。核酸药物因其能够针对特定基因序列，有望做到对各种疾病相关的特定遗传或分子异常的“治本”，为这些疾病提供了新的治疗前景。他分享了与渐冻症斗士蔡磊先生的合作进展，展示了在遗传病基因检测、研究转化及人源组织模型构建方面的专业度和新进展。

最后，嘉宾们对核酸药物的未来发展进行了展望，一致认为尽管小核酸药物的市场体量目前还较小，但在提高效率和加速研发方面具有巨大潜力。

结  语

论坛的三大主题系列报道已结束，但我们对核酸药物研发的长久探索还在继续。此次专家们的深入讨论不仅展示了核酸药物的临床价值与应用前景，也为行业的发展提供了宝贵的见解和灵感。随着技术的不断进步和对疾病理解的深化，核酸药物有望在未来的医药领域扮演更加重要的角色。