一文解读！核酸药物临床前研究&潜力技术探索【CBA核酸论坛系列报道-1】

2024年06月28日下午，2024首届美国华人生物医药科技协会CBA-China中国年会主题一“核酸药物创新前沿研究”现场邀请到了多位行业专家到场，围绕核酸药物和疫苗的前沿研发、技术创新、国际化等方面展开演讲与圆桌对话，以期共同推进核酸药物的创新发展！

策划人致辞
CBA-China年会核酸论坛

“差异化拓展”

会议伊始，策划人美迪西首席科学官彭双清教授代表美迪西为此次【核酸论坛：核酸药物创新前沿研究】致辞，对各位嘉宾的到来表示了热烈的欢迎。

彭教授表示：如今核酸药物已发展为制药行业最热门的赛道之一，发展势头迅猛，吸引着越来越多的企业关注和投资布局。核酸药物的优势主要表现为研发周期短、安全性好、效果持久等。在核酸药物日趋白热化的竞争压力下，差异化竞争是制胜之道。未来核酸药物的研发方向更需要根据靶点和适应症的特点来具体设计核酸分子。核酸药物还有很多待拓展的领域。此次美迪西【核酸论坛：核酸药物创新前沿研究】聚集了众多行业专家，对核酸药物行业内的重点和痛点话题都进行了深入探讨，为推动核酸药物开发与国际化进程助力赋能！

专家演讲
核酸药物创新研究

“正在崛起的百亿赛道”

恒瑞医药副总经理廖成博士针对“mRNA药物——正在崛起的百亿赛道”发表深入见解。从新冠疫情点亮mRNA技术那一刻开始。就注定了mRNA药物会展现出巨大的潜力。廖博士介绍了mRNA药物技术的优势和mRNA 药物组成及技术平台要素，并详细列举了理想的递送系统具备的四大特点：1）特异性；2）高效性；3）稳定性；4）安全性。同时从实际案例角度强调了为什么mRNA药物的生产工艺很重要。再通过mRNA平台技术药物产业现状展望mRNA药物的未来方向。最后，展示了恒瑞目前正在积极布局的肿瘤疫苗管线：自主研发的生物信息平台和人工智能平台，及自建的pMHC多肽数据库；正在不断解锁mRNA疗法的广阔前景。

“基于核酸的新型技术”

北京大学药学院汤新景教授叙述了新型的“靶向RNA/蛋白降解的核酸药物”。汤教授讲述了新型的基于核酸水解靶向嵌合分子技术（Nucleic Acid-hydrolysis Targeting Chimera, NATAC）。NATAC技术具有灵活靶向特定致病RNA、设计规律性强、药效机制明确的优势。通过靶向激活RNase L，NATAC分子不仅提升了经典反义核酸对靶mRNA的降解效率，还能通过上调IFN-β等细胞因子的转录水平继续激活细胞的天然免疫过程。NATAC技术有望与核酸药物递送系统研究结合，以应对不断变化中的抗病毒药物研发。

“天然存在的非编码RNA”

暨南大学基础医学院生化系费嘉教授从非编码RNA的角度介绍了“以非编码RNA为靶标的ASO抗肿瘤新赛道”。非编码RNA (Noncoding RNAs，ncRNA) 是一类不编码蛋白质，但是能够产生调节基因表达和蛋白质功能的非编码转录物，占据了基因组中的较大部分。ncRNA主要有目前已充分研究的较短的miRNA和最近发现的长的ncRNA (lncRNA)。迄今为止，两种类型的转录物的失调都与研究的每种癌症有关，并影响所有主要的癌症标志。此外，它们还与复杂的生物过程有关，例如免疫细胞发育和功能、免疫紊乱、神经发育和神经系统疾病。因此，靶向这些天然存在的ncRNA的是治疗各种疾病的一种非常有前途的方法。

“化学修饰至关重要”

美迪西化学部田宝泉主任从核酸药物的多种化学修饰角度综合介绍了“核酸药物研发中的药物化学”。核酸药物要进入体内发挥作用，首先要克服降解的问题，随着新技术的发展，部分难题已经有较好的解决办法，其中化学修饰和递送系统技术的突破对核酸药物的发展起到了至关重要的作用。通过化学修饰可增强RNA药物抵抗内源性内切酶和外切酶降解的能力，大幅提升药物疗效。常用的核酸单体修饰主要包括：糖的化学修饰、磷酸骨架修饰以及核糖五元环的改造等。并通过美迪西分享案例来介绍了美迪西核酸药物化学合成平台可以提供一站式服务: 单体合成、修饰；寡核苷酸合成；递送系统合成以及寡核苷酸偶联物的合成。

“新型核酸药物载体”

上海交通大学高小玲教授基于仿生学原理，讲述了“新型脂蛋白仿生RNA递释载体”。该研究模拟蛋白质天然存在环境和天然纳米载体体内转运机制，采用仿生的类细胞基质核心和重组高密度脂蛋白分别模拟细胞基质和高密度脂蛋白结构，构建仿生蛋白质治疗药物载体实现脑内递送和生物学效应的发挥。此外，针对核酸药物，高教授介绍了一种以Ca2+的天然拮抗剂—镁离子（Mg2+）为纳米核心的核酸药物载体，阻断线粒体功能障碍的关键上游信号通路，有效保护线粒体。且构建了具有一定病灶靶向性的线粒体功能障碍级联反应的纳米刹车（Nano-brake）。展示了脂蛋白仿生载体用于靶向大脑的药物递送和脑疾病治疗的巨大潜力。

“创新技术是核心竞争力”

大睿生物联合创始人/化学高级副总裁黄金宇博士深入阐述了“先进平台技术赋能寡核酸药物管线差异化”。黄博士表示，与国外相比，国内核酸领域在前沿研究上还是存在一定差距的，但在某些创新技术上仍然有与之较量的机会，创新技术才是我国核酸药物企业的核心竞争力。如国外领先公司已经有非肝靶向项目进入临床，并且在尝试各种其他各具优势的递送方式和组织靶向。因此，作为领先开创的核酸创新药平台公司，大睿生物前瞻性地布局了自研的技术平台，通过全新的序列设计、化学修饰以及递送系统进行核酸药物分子创新，旨在带领小核酸领域走上国际舞台。

“继续突破mRNA肿瘤疫苗”

艾博生物临床前研发总裁袁纪军博士带来了“mRNA肿瘤疫苗的开发展望”。袁博士认为， 基于mRNA这种药物的形式，可以说是为许多本来停留在早研领域的想法提供了一种全新的技术支持。mRNA在肿瘤治疗中具有许多优势，但作为一项全新的技术上，大家对其认识还需加强，尤其是在工艺开发、大规模生产等方面还存在许多挑战。艾博生物从mRNA序列设计、递送、开发工艺等各方面的平台技术上持续投入。目前，艾博生物正在肿瘤领域不断推进基于mRNA的肿瘤免疫、肿瘤疫苗、蛋白替换疗法开发。另外在产业化方面，艾博生物经历了新冠疫苗的开发，在大规模生产方面比多数mRNA公司要有经验、有优势，而这些经验和优势相信未来可以在我们多疾病领域的不同mRNA产品管线的开发工作和临床推进过程中得到体现。

“mRNA药物的临床前研究”

美迪西普亚川沙Site机构负责人邹汉军博士全面解析了“Non-Clinical Pharmacokinetic and Safety Assessment of mRNA Drugs”，从RNA疗法的历程徐徐展开，到mRNA疗法的全球市场展望与创新技术发展。邹博士详细介绍了mRNA 的作用机制和递送系统，比较了mRNA治疗药物和疫苗的发展。此外，详细解读了mRNA药物的非临床研究药代和安评关注要点及策略。最后通过实际案例，展现了美迪西在mRNA药物的临床前研究领域的强大综合实力。通过新技术和新方法持续助力创新药物临床前研究，同力解锁mRNA疗法的广阔前景与未来趋势。

圆桌对话
CBA-China年会核酸论坛

核酸药物可实现精准治疗，高效杀伤肿瘤细胞。同时较化疗药物副作用更低，较传统抗体类肿瘤药物具有更好的疗效。在核酸药物日趋白热化的竞争压力下，差异化竞争是制胜之道。所以今后核酸药物的研发方向更需要根据靶点和适应症的特点来具体设计核酸分子，也就是所谓的定制性或者差异化研发。

核酸药物还有许多领域可以去拓展。在热门细分赛道进度领先、同时实施差异化布局战略的企业能抢占先发优势，成为核酸新药研发竞赛中的优胜者。此次圆桌交流上，许雁（滨会生物副总裁）、魏海阳（信诺维生物副总裁）、胡荣宽（星锐医药创始人/CEO）和孙立英（菲瑞生物CMO）四位嘉宾一起围绕“核酸药物创新前沿研究”展开分享，圆桌由邹汉军（美迪西普亚川沙Site机构负责人）主持。一起探讨了如下三大问题：

问题一：都说核酸药物是药物研发的第三波浪潮，是名副其实还是噱头？您觉得核酸药物的研发在未来将面临哪些机遇和挑战？

滨会生物许雁博士： 滨会生物通过实际经验证实了绝非噱头。滨会生物正是利用溶瘤病毒免疫治疗平台，与核酸药物、蛋白药物多技术平台协同开发Ⅰ类生物新药，已经成为肿瘤免疫治疗多平台技术协同探索的先驱者。

信诺维生物魏海阳博士：任何一个新的分子类型都会提供有更多更新的选择，我们可以选择用更正确的方式来得到更好的疗法。机会永远与挑战并存。对我们来说，这是一个值得尝试的分子类型，值得我们去建立多种新的产品管线。

星锐医药胡荣宽博士：mRNA是非常有前途的一个赛道，具有四大用武之地：抗肿瘤mRNA疫苗、蛋白替代疗法、细胞免疫疗法、和基因疗法。mRNA在这些疗法中具有独特的优势。

菲瑞生物孙立英博士：核酸是基因的物质载体，是生命现象最本质的客观存在。探索核酸药物是生命科学的研究基础，涉及信息储存、复制、转录、翻译、基因调控和表达等。核酸药物的崛起为新药研发开辟了新方向，使基因治疗和个体化治疗成为可能。核酸药物将迎来一个快速发展的新时代。

问题二：在资本寒冬及中美博弈的大背景下，如何找准目标市场做好差异化定位？如何加强聚焦助力出海？

针对此话题，四位嘉宾一致认为必须具有三大法宝：高价值的管线+高门槛的技术+高壁垒的平台。只有不断加强自身能力的建设。才能做出真正高质量的差异化。以满足未被满足的临床需求为最终目标，探索发掘新的靶点和新的药物分子等，铸就特色的质量型差异化，来抵御资本寒冬和地域博弈。同时也是创新药行业的热点话题。中国创新药可以通过合作和许可方式进行BD出海交易，或者进行并购，在全球范围内拓展更多的机会。

问题三：您觉得CRO、CDMO公司应该如何赋能biotech/pharma公司的核酸药物研发？

滨会生物许雁博士：希望CRO可以紧跟实事前沿，精炼技术平台，提供更先进的服务。比如我们滨会已经与美迪西合作多次。美迪西助力了我们的溶瘤病毒、核酸、蛋白等药物研发。在合作中，我们取长补短，聚势共谋，增创优势。滨会生物在生物新药研发领域的成功经验加上美迪西多年积累的药物研发服务能力，双方强强联手，充分发挥各自在技术研发、市场拓展等方面的优势，实现优势互补、资源有效利用，扩大双方市场业务规模、打造专业化合同研发服务平台，共同推动溶瘤病毒、核酸药物及蛋白药物等前沿技术的研发与应用。

信诺维生物魏海阳博士：CRO不仅是新药研发企业的一双手，而应该是整个研发生态圈的一部分，进行三个方面的赋能：1）研发赋能：2）政策赋能，帮助新药研发企业更高效地对接审评机构。3）资本赋能。

星锐医药胡荣宽博士：近年来核酸赛道的CXO人才不断迸发，同时中国核酸药物的CXO质量不断提高。加上原料供应链和生产设备等越来越完善。实验动物的价格有所调整，使得新药研发企业的资金能全部花在刀刃上，充分驱动了新药研发的项目管线推进。

菲瑞生物孙立英博士：1）专业：CRO需要专业化；2）稳定：CRO的队伍要稳定；3）赋能：主动赋能技术+主动赋能战略+赋能国际视野等；4）品牌：CRO需要具有高品牌度高品质的国际化团队，在不同国家之间进行内外联动。

结  语

目前我国生物医药行业迈入快速发展阶段，只有不断变通革新，才能通达久远。核酸药物是全球研发的热门领域，已经成为当下炙手可热的制药赛道。近年来, 随着化学修饰、递送系统及生产技术的不断成熟和更新，核酸药物发展显著提速，多款核酸产品陆续上市，临床优势与市场价值日渐凸显，在传染性疾病，肿瘤治疗，罕见病等方面表现出巨大的开发潜力。