肿瘤免疫疗法研发全景！一文了解值得关注的在研药物

2018-03-16

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死亡率 VS. 上市新药数量
有无新药可用，决定死亡率高低

无疑，以CAR-T和PD-1/PD-L1为代表的抗肿瘤药依然是最近一年最受瞩目的新药研发领域。随着大量创新药和治疗手段运用于临床，肿瘤的治疗水平逐步提升。美国癌症学会于2017年发表的《Cancer Statistics, 2017》指出，在过去的二十多年里，美国癌症总体死亡率下降了25%。

与之相对的是，同样发表于2017年的中国最新癌症数据则显示中国癌症死亡率依然在攀升。数据显示，相比于世界平均102.4/10万的死亡率，中国122.2/10万的死亡率明显偏高，高居全球第29位（见图1）。死亡率较高的原因与中国的癌症谱系和体检筛查意识水平等有关，但更为重要的是诊疗水平相对落后。

诊疗水平和欧美差距较大的重要原因无疑是无药可用，大量在西方得到临床高度认同的抗肿瘤药物由于种种原因还未进入中国。IMS最新发布的《Global Oncology Trends 2017》提示，2011-2016年全球上市的42个抗肿瘤新药仅有4个在中国获批，与之相对的是，欧美大多数国家获批数量都在20个以上，其中美国更是高达37个（见图2）。

抗肿瘤热门靶点TOP15：
225个药物新获批或有望近期获批

随着分子肿瘤学研究的日益深入以及基因测序带来的精准医疗日趋完善，抗肿瘤研究近年来取得了大量突破性进展，一系列针对肿瘤免疫逃亡、信号通路分子、细胞周期依赖性蛋白等靶点的创新药物上市或进入中后期临床。根据Cortellis数据，2017年在主流市场（指：美国、欧盟、英国、日本和中国）获批或至少进入Ⅱ期临床研究阶段的抗肿瘤药物共有617个，占所有治疗领域的近一半。其中创新药物数量位居前15位的抗肿瘤靶点一共有225个药物新获批或有望于近期获批（见图3）。

肿瘤免疫（IO）是近几年和未来很长一段时间最热的抗肿瘤研究领域，包括以CAR-T为代表的细胞免疫治疗和以PD-1/L1为代表的免疫检查点抑制剂都有众多的在研产品序列。

国内研发方面，包括细胞免疫在内大部分靶点均表现不错，在国家新药创制政策导向以及国内创新企业、研究机构和归国研究人员的共同努力下，中国抗肿瘤药物研究正在快速追赶全球的步伐。
　

肿瘤免疫

不止是CAR-T、PD-1/PD-L1

肿瘤免疫是目前抗肿瘤治疗最活跃的领域，最为活跃的三大类别中：抗肿瘤治疗疫苗是激发体内的免疫系统对肿瘤细胞主动攻击（如前列腺癌治疗疫苗Provenge）；免疫检查点抑制剂是阻断免疫逃亡机制，让免疫系统恢复对肿瘤细胞的攻击（如PD-1/L1）；肿瘤细胞免疫是改造免疫细胞，让免疫细胞“学会”识别肿瘤细胞并进行攻击（如CAR-T）。

细胞免疫

除了CAR-T，还有哪些值得关注的靶点？
为什么CAR-T能大热？
巨大突破的CAR-T也有缺陷？

百花齐放

肿瘤细胞免疫目前的研究属于百花齐放，包括CAR-NK疗法、TIL疗法、γδT疗法和EBV相关T细胞疗法等。不过，并非所有的过继性细胞免疫疗法都有望成功，比如曾备受关注的DC-CIK就基本被证明无效。最有望取得成功的还是TCR-T和CAR-T。笔者整理出2017年获批和部分值得关注的在研细胞免疫药物，见表1。

TCR-T也有望成功

TCR-T是T细胞受体（TCR）嵌合型T细胞疗法，其大致的作用机制是寻找对癌细胞抗原有特异性攻击能力的T细胞，进行改造以加强TCR对癌细胞抗原的攻击能力。目前TCR-T主要针对的癌细胞抗原包括MART（黑色素瘤相关抗原）、NY-ESO-1（癌-睾丸抗原-1）和WT1（Wilms肿瘤抗原1），目前共有10个TCR-T药物正在开展临床Ⅱ期、Ⅲ期研究。

其中Immunocore针对一种罕见眼部恶性肿瘤葡萄膜黑色素瘤的TCR-T药物IMCgp100已经进行到Ⅲ期临床；而GSK针对NY-ESO-1的TCR-T药物GSK-3377794已获得FDA的BTD（breakthrough therapy designation），该药针对黑色素瘤的Ⅱ期临床研究有60%的患者产生响应，总有效率为50%；此外细胞免疫领先企业JUNO（刚被Celgene收购）的JTCR016主要针对WT1靶点，该药针对肺癌等多个实体瘤均处于Ⅱ期临床阶段。

CAR-T的“优”与“缺”

相比于TCR-T，CAR-T无疑更为火热，在不久前ASCO公布的2018年临床肿瘤治疗进展，CAR-T获得了年度最重要进展。2017年诺华的Tisagenlecleucel-T和Kite（已被吉利德收购）的Yescarta（Axicabtagene ciloleucel）相继获得了FDA的批准，两药的连续获批标志着过继细胞免疫治疗尤其是CAR-T对大众而言不再是一个专业的研发相关名词，未来更多将成为一个重要的肿瘤治疗手段。

当一部分媒体对47.5万美元的治疗费用喋喋不休时，笔者更关注到它带来的奇迹。女孩Emily一度因难治性白血病无药可医生命垂危，不过作为首个尝试CAR-T的儿童，治疗后“Emily的骨髓正常，癌症没了”。

CAR-T与TCR-T不同，它直接将T细胞原有的受体替换为对肿瘤具有特异性的抗体。如果说TCR-T是一种改良，那么CAR-T就是一种革命。作为获得FDA批准以及BTD认定的品种，Tisagenlecleucel-T和Axicabtagene ciloleucel都拥有卓越的疗效。罗列几个数据，比如难治性淋巴瘤82%的客观应答率，51%的完全缓解率，还有难治ALL的79%的一年缓解率。

除了已上市的两大品种，还有数十个CAR-T处于临床Ⅲ期，包括2个获得BTD的药物Lisocabtagene maraleucel和AU-105。JUNO在JUNO-15失败后依然拥有Lisocabtagene maraleucel，该药对难治性ALL的完全缓解率高达91%；AU-105靶向多种抗原，有望在成骨肉瘤适应症中取得突破。

尽管CAR-T疗法为肿瘤治疗带来了巨大突破，但其还存在一系列缺陷。首先，安全性问题不容忽视。CAR-T领域曾经领先的两个品种JUNO-15和UCART123都因为严重不良反应导致研究被叫停，包括细胞因子释放综合征（CRS）、神经系统毒性和B细胞发育障碍在CAR-T治疗中都较为常见，一旦处理不慎将导致受试者死亡。其次，目前最为成熟的CAR-T疗法依旧依赖CD19，这导致CAR-T在实体瘤依然没有获得突破。此外，过于个性化、治疗等待时间较长以及过于高昂的费用等，导致该疗法在实际临床推广中存在巨大问题。因此，对于细胞免疫疗法而言，我们还期待更多成熟的解决方案。

中国功夫

中国的细胞免疫治疗尤其是CAR-T的发展极快，有数据显示中国的细胞免疫治疗研究仅次于美国，远超欧洲和日本。中国的制药企业和抗癌临床机构似乎对CAR-T异常青睐，至少有十余家国内企业或医疗机构的CAR-T疗法启动临床，包括西比曼生物、广州博生吉、康爱生物、邦耀生物、军事医学科学院和西南医院等。此外，复星医药和药明康德还分别和Kite以及Juno成立了合资企业共同进行CAR-T的国内开发。目前国内正在开展的CAR-T临床研究合计高达数十项。

免疫检查点抑制剂

为什么说PD-1/L1闪耀了抗肿瘤治疗？
非PD-1/L1的免疫检查点抑制剂中，
哪些靶点可以成为PD-1/L1的补充？

免疫就是一种识别“自我”和“非我”的过程，为了避免对需要保护的组织器官产生错误的免疫应答，免疫系统会通过免疫检查点抑制过度反应。然而免疫检查点也参与了肿瘤逃亡机制，肿瘤细胞通过免疫检查点可以“骗取”人体免疫系统避免对肿瘤细胞攻击。
肿瘤免疫治疗的概念早在数十年前就已被提出，但直到免疫检查点抑制剂研发尤其是PD-1抑制剂的上市，肿瘤免疫治疗时代才真正到来。

PD-1/L1光芒四射

笔者整理出2017年获批和值得关注的在研免疫检查点抑制剂，见表2。PD-1抑制剂不是最早上市的免疫检查点药物，在此之前以伊匹单抗为代表的CTLA-4抑制剂率先获批，该药对黑色素瘤的治疗带来了极大突破。然而，正当我们期待CTLA-4抑制剂在其他癌症的表现时，PD-1类药物横空出世。

相比于CTLA-4抑制剂，PD-1/L1抑制剂在黑色素瘤治疗中不仅有更卓越的疗效表现，更为关键的是PD-1类药物对肿瘤细胞特异性更强，因此拥有更高的安全性。

2014年BMS的Opdivo（Nivolumab）和默沙东Keytruda（Pembrolizumab）相继获得了FDA的批准，两个药如绝代双骄闪耀抗肿瘤市场。业内对产品的预期随着一个又一个适应症获批一次又一次调高，两个品种都被预测年销售额超百亿美元。仅在2017年，Nivolumab就获得了其第7到第10个适应症，包含尿路上皮癌、结直肠癌、胃癌和肝细胞癌，此外2017年10月，该药也率先启动了国内的上市申请。Pembrolizumab在2017年更是在朋友圈被刷屏成了“网红”，Keytruda被批准用于治疗携带微卫星不稳定性高（microsatellite instability-high，MSI-H）或错配修复缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）的成人和儿童实体瘤，这可是FDA第一次完全不根据肿瘤的器官分类而根据分子标志物批准肿瘤适应症。

在Nivolumab和Pembrolizumab之后，又陆续有3个PD-1/L1抑制剂获批，其中仅2017年就新批了两个产品。默克雪兰诺和辉瑞联合研发的Avelumab是首个获批用于一种名为默克尔细胞癌的罕见皮肤癌，当然作为PD-L1，该药并不局限于这一罕见病适应症，紧接着Avelumab又批准用于膀胱癌。阿斯利康和Celgene共同研发的Durvalumab最先被批准用于晚期膀胱癌，不久前刚刚公布的其针对非小细胞肺癌的Ⅲ期研究则更引人瞩目，其可延长肺癌患者无进展生存期接近1年。

非PD-1类也很活跃

免疫检查点抑制剂的研发非常活跃，目前有24个Ⅱ期以上研究阶段的在研品种，再生元和赛诺菲开发的Cemiplimab是又一个取得突破性疗法认定（BTD）的品种，该药可以显著改善皮肤鳞状细胞癌，其中整体缓解率为46%以上。鉴于PD-1类药物研究已经逐步成熟，故非PD-1类免疫检查点药物也日益受到关注。包括诺华的TIM-3抑制剂MBG-453和LAG-3抑制剂LAG-525，BMS的LAG-3抑制剂Relatlimab和TIGIT抑制剂BMS-986207，以及Celgene的ICOS激动剂JTX-2011等新机制药物，都有望成为PD-1的补充。

不过，目前最热的免疫检查点新靶点还是IDO（Indoleamine-pyrrole-2,3-dioxygenase）。研究发现IDO酶往往在肿瘤细胞有较高表达，并导致免疫逃亡更为严重，因此抑制IDO酶能有效降低免疫逃亡，而联合PD-1/L1抑制剂可以产生更强的抗癌作用。IDO抑制剂目前的领先品种是Incyte的Epacadostat，该药和Pembrolizumab联用针对多个肿瘤的研究都已进入Ⅲ期临床，初步研究结果显示，联合用药显著优于单用PD-1。