调释制剂的生物等效性试验指导原则

     美迪西一致性评价服务内容

        （1）自制产品与原研品的质量全面对比

            ● 四条溶出曲线的比对

            ● 稳定性的比对：有关物质、含量、聚合物、异构体等

            ● 影响因素：溶出度、有关物质、含量、聚合物、异构体等

            ● 长期和加速条件

        （2）处方工艺改进

            ● 处方优化

            ● 工艺改进

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        开发调释剂型的理由是，药物或代谢物的药理学、毒理学响应与系统暴露之间存在相关性。因此在大多数情况下，调释制剂的目标是药物或代谢物达到与普通制剂相似的总暴露（AUC）。这并不必然意味着给予相同的标示剂量（调释制剂可能有不同的生物利用度）。

    1.1 调释制剂的生物利用度试验

       为了表征调释制剂的体内行为，可通过生物利用度试验考察吸收的速度和程度、药物浓度的波动、药物制剂引起的药动学变异、剂量比例关系、影响调释药物制剂的因素以及释放特征的意外风险（例如剂量突释）。这些试验主要是测定活性物质或代谢物的浓度。参比制剂为已经上市的相同活性成份的普通制剂。上述研究既可以在健康志愿者，也可以在患者进行。在多次给药试验时，应证明已经达到稳态。

1.1.1 吸收的速度和程度以及药物浓度的波动

          需要进行单次和多次给药的药动学试验，通过与普通制剂比较，来评价调释制剂药物吸收的速度与程度。药物波动研究应在多次给药达稳态后进行。通过比较研究，来证实调释制剂具有符合要求的释放特性，通过与普通制剂比较，其峰、谷浓度波动较低或与之相似，并具有相似的药物暴露量。在该研究中，主要观察的药动学参数为AUC,Cmax,Cmin，以及其他反映血药浓度波动的参数 Cmax/Cmin等。

1.1.2 药动学参数的变异性

          通过个体间药动学参数分析，来比较调释制剂与普通剂间药动学参数的变异。调释制剂在个体间的药动学参数的变异一般不应超过普通制剂个体间的变异。也可以通过重复测量达稳态时的浓度曲线，或再次重复单次给药，来评价个体内药动学参数的变异。

1.1.3 剂量效应一致性
      当有多个规格时，应进行剂量效应一致性研究。应该根据药物的药动学特性，提供必要的数据。如果药物呈线性药动学特征，必需确定调释制剂的一个剂量水平在多次给药后的药物总暴露量与普通制剂近似。如果药物在治疗血浆浓度范围内呈非线性药动学特征，则有必要在多次给药条件，进行调释制剂和普通制剂最高剂量和最低剂量的比较。此外，在所有情况下，调释释剂所有规格的剂量与效应一致性都应充分说明。

    1.2. 影响调释特性的因素

        主药相同的不同调释制剂可能与食物相互作用不同。因此，出于安全性和有效性考虑，应进行食物对口服调释制剂生物利用度影响的观察。进行食物对药物生物利用度影响的最佳试验条件，是在进食预定的高脂饮食后立即服药。评价参数除 AUC 和 Cmax 外，还建议进行调释性质的比较。如果发现食物有显著影响，则申请者应提供进餐时的调整后的推荐剂量。如果调释制剂与影响胃肠道生理的药物合用，应进行该状态下的调释特性研究。如果调释制剂拟用于胃肠道功能有改变的病人，则应在该人群进行调释制剂的相关研究。考虑到昼夜节律的不同，建议在稳态下获得24小时的血药浓度曲线。如果调释制剂含有比普通制剂更高的剂量，意外释放（如突释）可能导致不能接受的高剂量的药物暴露，应避免这种意外释放的可能性。如果调释制剂拟用于普通制剂尚未应用的人群时，应进行该人群的药动学研究。

    1.3 调释制剂的生物等效性试验 

推荐进行调释制剂的生物等效性试验，比较口服药物同一剂型的两种制剂（受试与参比）。
如果两种药品在释放控制辅料或机制上不同，但体外溶出曲线相似，使用区分性检验并具有相同的释放行为，则可认为这些产品属于相同类别剂型。若生物等效性成立，即可认为基本相似。
如果两种药品在释放控制辅料或机制上不同，且体外溶出曲线也不同，则应考虑进行临床试验，除非在罕见的情况下能够证明生物等效性。
1.3.1 缓释制剂
       根据单次和多次给药试验，可以认为缓释制剂生物等效，如果设计的试验证明：

• 受试制剂与参比制剂的缓释特性相同；

• 受试制剂中的活性物质没有意外突释；

• 受试制剂和参比制剂在单剂量和稳态下行为都相同；

• 预定的高脂餐后进行单次给药，受试制剂和参比制剂受食物影响的体内行为相似。该试验应选择关键的生物等效性相同的规格进行。

       在缓释制剂单剂量有多个规格时，需要对每个规格进行空腹单剂量试验。如果满足普通制剂生物等效性试验外推的相同标准（线性药动学，相同的定性组成等），稳态试验可仅在最高规格进行。对于一种药品的多种单位制剂显示多规格线性药动学的情况，在空腹下进行最大规格单次给药试验即足够，只要小规格的组成与最大规格成比例，制剂含有相同的颗粒，且溶出曲线可以接受。根据 AUCτ, Cmax 和 Cmin，以及与普通制剂相似的统计分析步骤，评价生物等效性。任何放宽接受标准都应在临床试验计划中预先确定，申请者应该从临床角度说明理由。

    对于仿制缓释制剂，推荐进行下列试验：

    （1）一项单剂量、非重复性、空腹试验，比较受试制剂的最高规格和参比制剂表中列出的药品；

    （2）一项食物影响、非重复性试验，比较受试制剂的最高规格和参比制剂。由于单剂量试验被认为可以更敏感地回答生物等效性的基本问题（例如，药物从制剂中释放进入系统循环），所以一般不推荐进行仿制缓释制剂的多剂量试验。

1.3.2 迟释制剂

    采用与普通制剂相同的主要参数和统计方法评估生物等效性，强调迟释特点。由于食物可能影响肠溶包衣制剂中的活性物质吸收，所以必须进行餐后生物等效性试验。

1.4 食物对药物吸收的影响试验

    目前用来考察食物对调释制剂生物利用度影响的推荐方法如下。但由于食物药物相互影响的复杂性，在一些情况下也接受一些不同于常规的体内研究措施。

1.4.1 以新化学实体开发的调释制剂

    单剂量，二阶段交叉试验
给药 1：空腹口服调释制剂
给药 2：空腹口服溶液或普通制剂
给药 3：高脂餐后口服调释制剂
给药 4：高脂餐后口服溶液或普通制剂

1.4.2 在已上市普通制剂之后开发调释制剂

    单剂量，三阶段交叉试验
给药 1：空腹口服调释制剂
给药 2：高脂餐后口服调释制剂
给药 3：空腹口服普通制剂
结论：无明显的食物作用（AUC, Cmax, t1/2, MRT）；或证明有显著的食物效应

1.4.3 与上市制剂基本相似的调释制剂

    第一种情况：文献数据表明有显著的食物效应或没有数据
单剂量，双二阶段交叉试验
给药 1：空腹口服受试制剂
给药 2：空腹口服参比制剂
给药 3：高脂餐后口服受试制剂
给药 4：高脂餐后口服参比制剂
第二种情况：文献数据表明没有显著的食物效应
单剂量，二阶段交叉试验
给药 1：高脂餐后口服受试制剂
给药 2：高脂餐后口服参比制剂

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