胰岛素发现简史：写在胰岛素发现人班廷诞辰125周年

2016年11月14日是胰岛素发现人班廷诞辰125周年纪念日，也是世卫组织和国际糖尿病联盟为纪念班廷而确定的世界糖尿病日。小编在此特梳理胰岛素发现的过程，作为纪念。

前人研究奠定基础

1869年德国病理学家保罗•兰格尔翰斯（Paul Langerhans，1847-1888）发现了胰岛，胰岛因而得名“Islets of Langerhans”，彼时保罗认为这是一种神经细胞。

▲Paul Langerhans，1847-1888

1910年，英国生理学家Edward Albert Sharpey-Schafer（1850-1935）经过研究，提出糖尿病人是由于缺乏胰腺在正常状态下分泌的一种物质所导致，他将这种物质命名为Insula。

▲ Edward Albert Sharpey-Schafer，1850-1935

在胰岛素真正被发现之前，糖尿病是一种广泛存在而且极具死亡威胁的疾病，病人只能采取饥饿疗法，这种疗法是否有效并不清楚，但病人别无选择。与此同时，众多科学家试图从胰腺中提取胰岛素，但是都以失败告终，因为胰岛素会随着胰腺的破坏被消化酶破坏。

班廷登场：初生牛犊不怕虎

故事到这里，主角开始登场。1917年，弗雷德里克•班廷刚刚从多伦多大学毕业，此时正值一战，班廷应召入伍奔赴法国前线。战争中班廷英勇负伤，被医生建议截肢，倔强的班廷没有答应，最终反而痊愈。

▲Frederick Grant Banting，1891-1941

战争结束后，班廷回国却找不到像样的工作，只能开了一家小诊所同时在一家医学院兼课勉强度日。1920年，班廷在备课时看到一份病例报告，发现一个病人因为胰脏导管被结石堵塞，分泌消化酶的消化腺萎缩，但胰岛细胞依然存活良好。班廷感到大受启发，如果手术结扎动物导管，等到消化腺萎缩岂不是就可以提取具有活性的胰岛素了！

班廷踌躇满志，毅然关掉诊所辞掉兼职教师的工作，回到母校多伦多大学寻求糖尿病权威麦克莱德教授的资源支持。麦克莱德教授对面前年轻人的想法不以为然，但经不住后者的软磨硬泡，最终同意在自己外出讲学的八周时间里使用自己的实验室，并派给他一个年轻的助手查尔斯•贝斯特，另外还有10条狗作为实验材料（麦克莱德实验室具有建立糖尿病狗模型的技术）

▲ John McLeod，1876-1935

班廷立刻按照之前的想法进行实验：首先进行胰脏导管结扎手术，等到消化腺萎缩，摘取胰脏进行提取。起初的试验并不顺利，狗一条条死去，而提取物质却似乎没什么效果。直到有一天，贝斯特迟疑地说：“我不知道测得准不准，刚刚我们注射的那条狗血糖回复正常了…...接下来，班廷和贝斯特兴奋的观察着糖尿病狗从头也抬不起来到可以坐起来、站起来......实验成功了！！

▲班廷和贝斯特

接下来重复实验的时候已经没有狗可用了，班廷想到了屠宰场，两人买回9只牛胰脏。两个人突然想到，可以直接用酸化酒精处理破坏胰脏的消化酶，防止胰岛素降解。实验证明，方法可行，两个不信邪的年轻人也开始慨叹这么简单的事情为什么之前想不到。

随后两人给自己注射了牛胰岛素，证明了其安全性。1922年2月，班廷的一位同学利斯特糖尿病病情迅速恶化，抱着一线希望找到了班廷，班廷和贝斯特给利斯特注射了牛胰岛素，很快利斯特表示头脑变得清醒了。两人大喜过望，试验终于成功，不过两人制备的胰岛素两次注射就用光了。到了此事，麦克莱德不再犹豫，调动全部资源推进胰岛素的研究，实验室的生物化学家克里普进一步纯化了牛胰岛素。为了进行推广应用，几位科学家申请专利并将专利授权给礼来、诺和诺德多家企业进行商业化生产。

▲克里普

值得一提的是，几位科学家以每人一美元的象征性价格将专利权转让给多伦多大学，无私精神值得敬佩。

1923年10月，诺贝尔生理学或医学奖颁发给班廷和麦克莱德，班廷立即宣布将奖金与贝斯特平分，麦克莱德则宣布将奖金与克里普平分。

▲胰岛素的四位发现者:班廷(左上),贝斯特(右上),克里普(右下),麦克莱德(左下)

药企在胰岛素推广过程中功不可没

礼来、诺和诺德两家企业在胰岛素商业化进程中发挥了重要作用。

礼来在1923上市了第一支商品化的胰岛素；1972年推出第一支U100胰岛素，替代应用多年的U40、U80；1982年上市了第一支重组人胰岛素（基因泰克研发）；1997年上市了第一支三代胰岛素赖脯胰岛素。

诺和诺德则是公认的胰岛素巨头，这里也着重介绍一下诺和诺德的胰岛素商业化发展历程。

1922年，August Krogh（1920年诺贝尔生理学医学奖获得者，1874-1949）和Marie Krogh夫妇（医学博士，1874-1943）应邀到耶鲁大学访问，他们听到了关于班廷、贝斯特用牛胰脏提取物治疗糖尿病的报告，Marie Krogh尤其感兴趣，因为她自己就是一名二型糖尿病患者，Marie建议丈夫进一步联系多伦多大学。

▲ August Krogh和Mair Krogh夫妇

August Krogh在美国访问期间就写信给麦克莱德教授，并得到了友好的答复。1922年12月，经过在多伦多的会面商谈，August Krogh和Marie Krogh夫妇带着在北欧地区生产销售胰脏提取物的授权回到了丹麦。Krogh夫妇与Hans Christian Hagedorn（1888-1971）医生合作，建立了诺德胰岛素实验室（Nordisk Insulin laboratorium）。实验室得到了利奥制药（LEO）创始人August Kongsted（1870-1939）的资金支持。

▲ August Kongsted（1870-1939）

耶鲁大学访问期间，Marie Krogh一面建议丈夫与多伦多大学联系，一面写信给自己的同事Hans ChristianHagedorn医生希望他参与胰岛素在丹麦的研制生产，后者与Norman Jensen发明了一种精确的血糖测定方法。Hans Christian Hagedorn对Marie Krogh的想法非常感兴趣。

▲ Hans Christian Hagedorn

随后的事情就顺利成章了，1922年12月21日，August Krogh、Hans Christian Hagedorn利用牛胰脏制备了少量的胰岛素，1923年春天，第一个糖尿病患者接受了这些胰岛素的注射。随后他们开始上市销售这种胰岛素产品，这一年也就被认为是诺德的创立之年。

1936年，Hans Christian Hagedorn和Norman Jensen发现鱼精蛋白可以起到延缓胰岛素释放的作用，中性鱼精蛋白胰岛素随后在1946年上市，并以Hans Christian Hagedorn的名字命名：Neutral Protamine Hagedorn，简称NPH。

▲ HaraldPedersen (1887-1961)和Thorvald Pedersen(1887-1966)兄弟

当August Krogh、Hans Christian Hagedorn开始生产胰岛素时，他们一致认为Harald Pedersen是制造胰岛素生产设备的最佳人选。Harald Pedersen本来是一名铁匠，后来成为一名机械学家，他是具有非凡天分的发明家。Harald Pedersen之前一直在August Krogh教授的试验工作，职责是实验室设备的管理人。Harald Pedersen的弟弟Thorvald Pedersen则是一名药学家，后者在1923年被诺德雇佣，负责分析胰岛素生产相关的化学制备工艺。Pedersen兄弟在诺德工作的时间不长，Harald Pedersen与Hans Christian Hagedorn关系不睦，最终在1924年4月Hagedorn开除了.Thorvald Pedersen也追随兄长离开。

随后Pedersen兄弟开始自己研制胰岛素，并在1924年制备了稳定的胰岛素液态制剂，同时Harald Pedersen发明了沿用至今的胰岛素注射器——诺和针（Novo Syringe）。起初，Pedersen兄弟想与诺德合作，将自己的胰岛素产品推向市场，但遭到了诺德的拒绝。兄弟俩决定单干，命名自己的公司为Novo TerapeutiskLaboratorium，并在1925年2月开始销售诺和胰岛素和诺和针。

自此，两家胰岛素巨头开始了长达数十年的竞争，诺和慢慢占据上风。到1989年，诺和已经成为世界第二大胰岛素制造商和世界第一大工业用酶制造商，诺德则成为世界第三大胰岛素制造商和世界最大的人生长激素制造和出口商之一。同年，两家公司最终合并，重新成为一家公司，也造就了延续至今的世界最大胰岛素生产商。2001年，诺和诺德分离工业酶业务，成立独立的公司诺维信，目前仍是世界最大的工业酶制剂和微生物制剂生产商。

胰岛素研发历久弥新

胰岛素是历史最为悠久的生物药物之一，也是第一个重组蛋白药物，对于人类健康和新药开发都具有里程碑式的意义。进入20世纪90年代，三代胰岛素层出不穷，逐步取代了而代胰岛素，目前全球胰岛素市场230亿美元中有80%以上为三代胰岛素。三代胰岛素的发展给糖尿病治疗方案带来了巨大改变，但不是创新的终点。在给药途径的改善上仍有巨大需求，新一代胰岛素以一周一次胰岛素和口服胰岛素为重点，口服胰岛素经历了诸多波折，一边是Oramed公布积极结果，另一边则是诺和诺德在2016年3季报中宣布停止口服胰岛素的开发。小编仍乐见更多积极进展。

对于胰岛素的药物研发，美迪西普亚目前已完成江苏某公司的普通胰岛素和口服胰岛素复合剂的药代动力学研究，通过皮下和口服的方式给予供试品，采用罗氏血糖仪测定动物全血血糖水平；采用放射免疫分析法（RIA）测定犬血清中胰岛素和C-肽浓度，胆汁中胰岛素浓度，其中C-肽用于校正内源性胰岛素水平，结果符合预期。

同时，还进行了速效和中效胰岛素的药代和安评实验，主要包括药代动力学、单次给药急毒、28天重复给药、制剂安全性等实验。