胰岛素类似药在FDA为何不按Biosimilar申报？

2016年8月5日，默沙东宣布FDA已经接受了其甘精胰岛素类似药（follow-on biologics）MK-1293的新药上市申请（NDA）。
此前的2015年12月16日，FDA批准了第一个甘精胰岛素类似药：来自礼来与BI合作开发的Basaglar。
值得注意的是，在这两个案例中，都是按照505b（2）途径申报，所以称作follow-on biologics。而在其他国家如日本、欧盟等，胰岛素类似药是按Biosimilar申报。那么，FDA为何不按Biosimilar途径接受胰岛素类似药注册申请呢？
本文梳理FDA的相关监管途径，对此进行深入分析。

505b(1)、505b(2)和505(j)

1984年，美国国会通过了《药品价格竞争和专利期修正案》（Hatch-Waxman Amendment），修订后的《联邦食品、药品和化妆品法案》505部分为新药申请提供了三条路径：
① 505(b)(1)：申请包含完整安全性和有效性研究报告。
② 505(b)(2)：申请包含完整安全性和有效性研究报告，但至少有部分信息来源于非申请者开展或申请者无权引用的研究。
③ 505(j)：申请包含信息证明拟申报药物与参比制剂有着完全相同的活性成分、剂型、规格、给药途径、标签信息、质量、特性和适应症等。
505(b)(1)和505(b)(2)被称为新药申请（NDA），505(j)则被称为简略新药申请（ANDA）。505(b)(2)和(j)部分共同替代了FDA先前的“文献NDA”政策，即可以用发表的文献作为药物安全性和有效性的证据。
505b(2)是在参比药物基础上的改变，可以是新分子实体（这种情况很少），也可以是原有药物分子基础上的剂型改变等。

NDA与BLA

FDA对于胰岛素类似药的申报途径之所以特殊，在于其由于历史原因等因素将胰岛素等药物以NDA途径来申报。
对于FDA的监管体系，部分生物制品由CBER监管，部分由CDER监管。CDER审评部分NDA途径申报的生物制品（单抗、EPO、t-PA、干扰素等）和部分BLA途径申报的生物制品（胰岛素、生长激素、促卵泡激素、甲状旁腺素等）。CBER则审评疫苗、血液成分、细胞疗法、基因疗法等BLA途径申报的生物制品。
概括起来，生物制品类似药究竟是按505b(2)途径申报还是351(k)途径申报，取决于参照药是按NDA还是BLA申报。为此，FDA在2014年9月特意推出了紫皮书，作为生物类似药厂商的参考。紫皮书的英文全称是Lists of Licensed Biological Products with Reference Product Exclusivity and Biosimilarity or Interchangeability Evaluations，即《含参比药品排他性和生物类似性/互换性评估的注册生物制品目录》。紫皮书含两部分，一部分是CDER监管的BLA，另一部分是CBER监管的BLA。

胰岛素类似药申报途径

由于胰岛素药物属于NDA申报途径，其类似药无法按生物类似药申报。但从技术角度来说，胰岛素属于生物制品，不可能做到仿制药（generics）那样完全一致，因而不能按照505(j)途径申报（ANDA）。故最终可行的途径只有505b(2)，与改剂型等化学药物同样途径申报。
尽管胰岛素不能按照生物类似药来申报，但505b(2)途径的申报从技术角度看与前者无本质区别，仍须证实两者的相似性，临床策略也与前者类似。如礼来的Basaglar，药学研究、临床前研究、临床研究均与来得时进行对比。但两者仍有一些区别，Basaglar在欧洲按照生物类似药申报，Ⅲ期临床做了1000多例（包含1型糖尿病、2型糖尿病的成人患者）。在美国做了4000多例（包含了1型糖尿病、2型糖尿病的成人患者和儿科患者）。当然，这种区别可能更多是由于不同监管机构的把握不同，并不一定是因为申报途径的区别造成。
胰岛素等药物在美国需要按照新药途径申报，但从本质上biosimilar和follow-on biologics是类似的概念，具体的开发过程也应以产品特点为主。法规及监管的区别，不应刻板地理解，而仍应从科学性把握开发策略，同时与监管部门及时、充分沟通。
此外，胰岛素、生长激素等产品之所以归为NDA途径申报，部分原因也是因为其开发较早、结构相对简单。正因为如此，其相似性评价没有抗体等生物制品复杂，可以做到高度相似；再者，适应症针对性也较强，一般不存在复杂的适应症拓展情况，不需要复杂的临床方案设计即可证实相似性和有效性。
不过，今年3月，FDA发布了指南，从2020年3月开始，胰岛素就必须按照BLA申报了。