未来的药丸里，可能有一万亿个人工改造的细菌？

也许是受微生物组大热的影响，近来有许多创业公司开始考虑用经基因改造的细菌治疗疾病。美国麻省剑桥市一家合成生物技术初创公司Synlogic宣布，其在研的基因改良大肠杆菌（E. coli）产品将于2017年在美国招募志愿者，启动临床试验。该产品是一种药丸，内含经基因改良的大肠杆菌，经口服后在胃内可识别并吸收清除多余的氨，使其转化成无毒的精氨酸。该产品成为了该公司“合成生物学”理念在医学领域的首个应用实例。

针对特定疾病造成的人体特殊生理功能缺损，经过特殊改造的细菌能被赋予特定的生物学功能，以弥补病人的生理功能缺陷——这就是吃细菌治病的背后原理。它代表了一种新的医学方向。

公司专注的工程化细菌产品，是基于该公司联合创始人、麻省理工学院James Collins教授的科研成果。2000年，Collins教授从电路开关回路原理中受到启发，并利用基因改造的方法，将2个外源基因导入大肠癌菌内，使这2个基因信号构成一个类似于开关触发器的信号回路，并让细菌可在荧光发光和猝灭两种状态之间转换。这个成果随后启发了对细胞进行的各种特殊基因工程化改造，赋予细胞各式各样的新功能。

▲经过人工合成的大肠杆菌，能起到不可思议的治疗效果（图片来源：Synlogic）

公司的大肠杆菌产品通过基因改造，提高了大肠杆菌对有毒氨吸收处理成无毒精氨酸的能力。正常情况下，人体进食的蛋白质经代谢会产生尿素，经尿液排出体外，但当人体机能受损导致上述代谢紊乱时，人体内就会积累有害的氨。这足以导致新生儿的死亡，并能导致儿童和成人的譫妄、易怒等行为。

“存在上述代谢功能紊乱的患者，可以每日一次服用1粒大肠杆菌胶囊（内含约1万亿个细菌）进行治疗。” Synlogic公司首席执行官 JC Gutiérrez-Ramos先生说。他表示，Synlogic公司已经募集到7000万美元的产品开发经费。

除了上述罕见的代谢紊乱疾病外，基因改良细菌产品已在进军重大疾病领域。马萨诸塞大学（University of Massachusetts）的Neil Forbes教授新创立的Ernest Pharmaceuticals公司，正在改造原本可导致食物中毒的沙门氏菌，用于治疗癌症。Forbes教授认为，沙门氏菌经改造后，可以识别肿瘤区域，并在肿瘤内释放抗癌药物。位于马里兰州的初创公司Trayer Biotherapeutics公司正在开发一种来自优酪乳中的乳酸杆菌，通过基因改造让其能够吸收处理苯丙氨酸（来自饮食中的牛奶、坚果等食物），用于治疗那些存在苯丙氨酸代谢紊乱患者。Trayer公司联合创始人Yamil Hernandez先生估计，目前有约8-10种基因改良微生物产品已向美国FDA提交了早期临床试验申请。

▲ Neil Forbes教授在创立公司开发基因改造沙门氏菌产品治疗癌症（图片来源The Massachusetts Daily Collegian）

这类基因改良微生物产品将面临监管难题。因为这些产品含有活体细菌，很可能进入人体肠道，其改造的基因组容易发生转染进入其他微生物，演变出变异菌株，安全性难以管控。这类产品的审批，除了FDA审批外，可能要根据其基因改造程度，进一步经由美国环境保护署额外审评。

正是出于这点考虑，Synlogic公司的大肠杆菌产品，在对其氨代谢基因改造的设计中，额外考虑了安全性设计，使得这些基因改良的大肠杆菌能够只选择在肠道内低氧环境下启动氨代谢通路。而且它们的存活依赖于胸苷营养物质，这类物质在肠道内的水平很低，因而这些改造的大肠杆菌只能在肠道内分裂繁殖一代就会消亡，提高了安全性。