抗肿瘤药物，抗流感药物的设计，合成与高通量筛选，以及新颖分子探针的设计

图 1：肿瘤细胞通过反凋零蛋白产生耐药性，对反凋零蛋白的抑制将改变平衡，消除肿瘤耐药性。

化疗或是靶向药物治疗的一个主要分子机理是激发肿瘤细胞凋亡 (apoptosis) 来杀死肿瘤细胞。然而肿瘤细胞迅速演化出反凋亡的机理，抑制细胞凋亡，产生耐药性。如图1所示，耐药性癌细胞内的状态就像一个两端均负重的天平。虽然抗癌药施加了很大的压力促使癌细胞凋亡；但是在天平的另一端，肿瘤细胞通过对反凋亡的蛋白质的高度表达，阻止了天平的倾斜，使自身得以存活，产生耐药性。因此，如果能够对天平的另一端的反凋亡蛋白进行抑制，打破这个平衡，就能够重新打通肿瘤细胞凋亡的通路，解除抗药性。然而反凋亡蛋白大多属于结构蛋白，它们的活性是通过蛋白质-蛋白质相互作用来实现的。抑制蛋白质-蛋白质相互作用的目标是蛋白质之间广泛的接触面。这种作用方式造成了：

(1)使用常规小分子进行抑制的困难：没有明确的结合位点，结合界面广泛而平坦，基团之间作用复杂，亲和力强；

(2)理性设计困难：缺乏简单的天然小分子底物作为药物设计起点；

(3)高通量筛选困难：常规分子库化学结构简单，多样性狭窄，达不到对于蛋白质-蛋白质相互作用筛选的要求 。

因此在当今的药物研发中，这类药物靶标通常被认为是“不可药化”的。 本项目计划摆脱常规小分子药物的结构限制，从天然产物中寻找“优势结构”，以广泛存在于天然产物中大环结构为基础，利用新颖的DNA模板控制下的有机合成技术，获得丰富结构多样性的大环分子库，进行针对反凋亡蛋白靶标的筛选，探索研究反凋亡靶标的药物化学中的新技术途径和新化学方法，为创新抗肿瘤药物的研究提供新的契机。

抗流感药物研究：

在近期禽流感H5N1和甲型流感H1N1的爆发流行之后，流行性感冒已经成为严重危害人类健康和社会经济的重大疾病。其高变异性的特点和不断出现的广谱耐药性为传统抗流感药物设计提出了极大的挑战。本课题组以在流感病毒生命周期中的关键蛋白神经氨酸酶为药物靶点，通过DNA模板控制技术，合成构建一系列新颖的药物筛选分子库；并在DNA模板控制下进行针对于不同耐药性神经氨酸酶变异体的筛选，以取得活性分子和药物构效关系，发展抗流感药物的先导化合物。为克服流感病毒的耐药性和不断演变的特点，探索药物研究中新的途径，从药物化学和化学生物学的角度上进行创新性的研究。

图2：以现有抗流感药物的结构为基础，进行多样性药物分子库的合成。