多靶点药物：创新药物设计的重要思路

               科研人员在筛选药物活性的时候，往往希望得到活性较高的化合物，不过，通过多年的研究发现，药物对靶点的选择性高，活性强，未必会是一剂良药，甚至不能成药，为了得到较好的疗效和较低的不良反应，化合物的成药过程需要权衡各方面的利弊。而针对全新靶点设计并成功上市的首创型药物，往往也很难即刻得到医生和患者的认可，以及市场长时间的考验！因此，如何将已知靶点进行更为深入、更为全面的研究，并通过大量的数据而设计出疗效更好的药物，就显得尤为重要。从近年来上市的药物来看，多靶点药物得到了更为广泛的关注和青睐，那么，多靶点药物有哪些优势？如何设计多靶点药物？多靶点的药物设计，容易吗？它是否会成为今后药物研发的一大主流呢？今天，我们就聊聊多靶点药物的那些事！

1、多靶点药物简介

自从上个世纪，科学家提出锁匙模型以后，药物的发现逐渐集中于开发单靶点药物，即努力将配体和特异性靶点完美的结合起来，该模型直至今天，仍在广为流传。不过，经过多年的探索，这种点对点的“打击”似乎并不十分奏效，毕竟人体是一个有机整体。因而，多靶点药物的概念逐渐增强，并通过多年的发展，已有多个药物上市，对疾病的治疗得到了进一步的补强！
所谓多靶点药物，是指同时作用于疾病网络中多个靶点的药物，对各靶点的作用产生协同效应，使总效应大于各单效应之和，达到最佳的治疗效果。目前已上市的、较为突出的多靶点药物主要集中在抗肿瘤、心血管、神经系统等方面，如抗肿瘤药物的索拉非尼、达沙替尼、舒尼替尼、拉帕替尼；心血管药物奥马曲拉、特波格雷、普齐地洛；中枢神经系统药物拉多替吉、奥氮平、卡巴拉汀等等。

2、不得不提的多靶点抗癌药物“索拉非尼”

索拉非尼(Sorafenib)，商品名“多吉美”，是拜耳和ONYX公司共同研制的一种小分子多靶点口服抗癌药物，不仅能抑制VEGFR、PDGFR、FLT3和KIT受体酪氨酸激酶活性，而且还是Raf激酶的强效抑制剂。早在2005年12月，美国FDA就批准其用于治疗晚期肾癌，后2007年11月，美国FDA再次批准其用于无法切除治疗的晚期肝癌。该药在我国分别于2006年和2008年被批准用于晚期肾癌和晚期肝癌的治疗。2011~2015连续五年，索拉非尼的年销售额超过10亿美元。

最初，索拉非尼是在对c-Raf激酶的抑制剂先导物进行结构-活性评价的生化分析中被发现的。通过对20万个化合物进行高通量筛选，发现了活性微弱的3-噻吩基脲，为了提高活性，利用组合化学的平行合成技术，设计了一个约1000个双芳基脲的小分子化合物库来研究3-噻吩基脲的构效关系，从而改善对Raf-1激酶的抑制活性，筛出了一个活性相对较好的3-氨基异恶唑脲化合物，继续结构优化，最终发现了索拉非尼的结构。

索拉非尼通过抑制c-Raf和b-Raf的丝氨酸/苏氨酸激酶活性，进而抑制Raf-MEK-ERK信号传导通路，最终抑制肿瘤细胞的生长。其对Raf激酶的多种亚型都存在抑制作用，作用强度依次为c-Raf＞野生型b-Raf＞突变型b-Raf。研究表明，索拉非尼对c-Raf的IC50值为6nmol·L-1，对野生型b-Raf的IC50值为25nmol·L-1，对突变型b-Raf的IC50值为38nmol·L-1。进一步研究发现，索拉非尼还能抑制人VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、FLT3和c-KIT的酪氨酸激酶活性。索拉非尼激酶活性抑制试验表明，其抑制VEGFR-1，VEGFR-2和鼠VEGFR-3的IC50分别为26，90和20nmol·L-1。
总的来说，索拉非尼一方面通过抑制c-Raf激酶及下游信号传导、阻碍MEK和ERK的磷酸化过程、降低ERK的磷酸化水平，发挥抗细胞增殖的作用。另一方面索拉非尼通过抑制VEGFR-2、VEGFR-3和PDGFR-β，抑制酪氨酸激酶受体的自身磷酸化过程，而发挥抗血管生成的作用。同时还可以抑制启始因子-4E的磷酸化过程、下调体内抗凋亡蛋白Mcl-1的水平，发挥促细胞凋亡作用等等。

3、从索拉非尼的成功，看多靶点药物的优势

索拉非尼的“一石二鸟”、“双管齐下”，让人们在抗肿瘤的长征路上迈进了一步，看到了多靶点药物的优势。多靶点药物的优势，与单靶点药物相比，主要存在以下三方面的优势。
首先，在研究模式方面，单靶点药物存在着“本质”上的缺陷。由于单靶点药物只能调控疾病发生过程中的一个环节，而各种临床重大疾病包括恶性肿瘤、心脑血管疾病、神经退行性疾病和代谢性疾病等通常是多因素共同作用的结果，具有多种发病机制、多个病理环节和多基因相关性等，其病因病理机制及疾病进展过程非常复杂，单靶点药物只能抑制一种细胞信号分子，因此往往会导致治疗效果不佳，同时也造成药物筛选效率不高。而多靶点药物可以同时作用于同一疾病的多个病理环节、多种发病机制而产生协同作用效果，使总效应大于单效应之和，从而提高药物的疗效。
其次，在毒副作用方面，也是限制单靶点药物临床广泛应用的一个重要原因。药物靶标通常处于多个信号通路中具有多重生物学功能，过分激活或抑制体内某一生物靶标分子，在干预其一种生物学功能的同时，也可以影响其它正常生物学功能以及与其相关的其它生物大分子的正常功能，从而导致毒副作用的发作。多靶点药物可以更好的平衡同一疾病的多个病理因素间的关系，可以在相对更低的血药浓度水平，协同作用产生单靶点药物需要高浓度才能产生的生物学效应，且对生物靶标一般具有弱亲和力的特点，因此不会强烈抑制或激活某一药物靶点，因而可以减少药物的不良反应。
再次，生物机体是一个复杂的可自我调节和平衡的网络系统，长期使用某一单靶点药物治疗疾病，可以诱导机体内部的适应性变化而激活对抗保护机制或者旁路代偿机制等，使疾病对该种药物不再敏感，造成药物的耐药性，如单药治疗晚期肿痛患者经常会造成多药耐药和治疗失败等。而多靶点药物可以通过同时干预同一疾病的主要致病靶标及其代偿信号通路或者其保护性信号通路而减少疾病对药物产生的耐药性。

4、既然多靶点药物有诸多好处，那么，如何来设计多靶点药物呢？

多靶点药物分子的合理设计方法主要是组合药效团法，其又可分为偶联药效团法、融合药效团法和合并药效团法。偶联药效团法是设计多靶点药物的最重要方法之一，又分为可分解性和不可分解性。其优点是适用范围广，几乎所有单靶点配体分子都可以通过这种方法连接成多靶点药物。另外，该类多靶点药物可以同时针对疾病相关的所有信号通路的靶标进行组合设计，全面调节疾病的各个病理环节而实现最佳的治疗效果、最小的毒副作用和最低的耐药现象。该法的缺点是设计的多靶点药物分子通常相对分子量较大(常大于500)溶解度和口服吸收较差等。偶联药效团法设计多靶点药物实际上早就已经应用于药物开发，如经典抗菌药物舒他西林就是采用亚甲基为连接子将半合成抗生素氨苄西林与β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦连接形成的多靶点抗菌药物。
合并药效团法是设计多靶点药物的另一个重要方法，该法是基于同一疾病相关的不同靶点的配体或配体结合位点的结构相似性而实现的，同一疾病相关的不同药物靶点可能属于同一类型不同亚型的受体、酶或离子通道等，其配体结合位点常存在相似性如空问结构、电性或者疏水性等方面相似，能够兼容结合结构类似的小分子配体，可以根据这种相似性而采用合并药效团法设计多靶点药物，尤其可利用计算机辅助药物设计技术(CADD)进行基于受体相似性的多靶点药物合理设计，而显著提高药物设计的效率。合并药效团法的优点是可以获得相对分子量较小、理化性质较适宜和药代动力学特性较好的多靶点药物，其成药几率较高，缺点是适用范围较小，只适用于不同靶点的配体或配体结合位点结构相似的情况，而当这种相似性存在时，则这些不同靶点的功能也通常具有相似性，因而就难以更全面的调节复杂疾病的不同病理环节，显然难以获得最佳疗效。

5、多靶点药物设计，看似容易，却存在多方面的困难

多靶点药物设计的困难在于其限制因素较多，需要协调平衡多方面参数使之处于适度区间。如药效学方面需要考虑靶标组合的合理性、活性的平衡性和靶标的选择性；药动学方面，要考虑ADME各方面特性的适当与否；在化学方面，要考虑其理化性质的合适与否等；靶标组合方面，它要求选择疾病病理机制中最关键的几个靶标进行组合，并且不同靶标间应该具有协同作用效果，即总效应大于各靶标分效应之和，这样才能保证靶标组合的合理性；活性平衡方面，它要求多靶点药物对各靶点的作用强度接近而不宜差别太大，尽量使它们的EC50或IC50值接近；靶标选择方面，要求多靶点药物只选择作用于所确定的靶标组合，而不应对其他靶标有多余的活性，以减小不必要的副作用。
由于多靶点药物各参数间的相互影响，一般需要在其各种性质之间作必要的妥协和平衡，另外多靶点药物研究中选择高质量的配体先导物也是提高其设计成功率的一个方面。尽管存在很多问题和困难，多靶点药物的高疗效和低毒性等优势己引起人们的广泛关注，随着现代系统生物学、化学生物学以及计算机辅助药物设计技术等的发展，多靶点药物研究必将取得更大的进步。

6、展望

当下，创新药物的研发是“形势所迫”，同时也是“大势所趋”。形势所迫，迫于仿制药的一致性评价，大势所趋，趋于人类的不断进步。我国目前对于创新药物的研发能力，大多处于me-too，最好也就是me-better。对靶点的研究水平还无法和大型跨国制药公司相提并论，就更别提对全新靶点的探索了。那么，对已知靶点合理的、最大可能的利用就显得格外重要，多靶点药物的合理设计，也许能为我们带来更多、更好、更有竞争力的产品。即便短期不能为我们的药物研发带来明显的收益，但这种思路还是值得拥有的！

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