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聚焦PROTAC：Make“Undruggable”TargetsDrugable

2019-05-15

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“PROTAC药物发现与开发前沿论坛”将于2019年5月16日在上海科技大学举办。美迪西CEO陈春麟博士将带领药物发现团队出席此次论坛。

陈春麟博士将参与关于PROTAC的挑战与机遇话题的讨论，同时，马兴泉博士将在论坛上做报告，报告主题为“PROTAC：Make ‘Undruggable’Targets Drugable”。

届时，美迪西将在会议上设有展位。欢迎业界同仁就PROTAC话题莅临展台深入探讨！

随着研究人员对新药研发的不断探索，近年来涌现出了像动态蛋白（Protein Motion）、靶向蛋白降解联合体（PROTACs）、基因转录模拟（Transcriptional mimetic）、小分子辅助受体靶向（SMART）等一批新兴药物研发技术。就药物研发的总体发展来看，小分子和大分子两种药物形式都有各自的优势与不足。与此同时，基于泛素化和蛋白酶体系统的PROTAC技术却在众多新型药物研发技术中脱颖而出，在药物发现过程中得到了迅速发展。

PROTAC技术机理

PROTAC是一个双功能特异性小分子，可以理解成哑铃状，一头用来靶向需要降解的目标蛋白，另一头用来招募蛋白降解体系如E3泛素化连接酶结合，中间通过合适的linker连接。形成由“目标蛋白-PROTAC-E3连接酶和泛素”组成的三元联合体，使得目标蛋白与E3连接酶空间上紧密结合，从而把目标蛋白泛素化，进而被蛋白酶体识别并降解。这种新的机制理论上能够靶向作用到所有的药物靶点蛋白，尤其对之前认为无成药性的蛋白靶点，利用细胞自身的蛋白质破坏机制来从细胞中去除特定致癌蛋白，从而广泛拓展了药物研究领域，为新型药物研发提供了无法估量的空间和应用前景。

像哑铃一样的PROTACs技术

▲像哑铃一样的PROTACs技术（图片来源：David Parking）

PROTAC技术基本模式

▲PROTAC技术基本模式（图片来源：《ACS Chemical Biology》）

PROTAC技术的优势与缺点

PROTACs技术最大的优势之一是能够使靶点从“无成药性”（undruggable）变成“有成药性”。大多数小分子药物或单抗需要结合酶或受体的活性位点来发挥作用，然而，据估计，人类细胞中80%的蛋白缺乏这样的位点。而PROTACs可以通过任何角落、缝隙抓住靶蛋白。通过PROTACs技术靶向这些蛋白可能会在疾病治疗中带来前所未有的突破。

蛋白降解剂（多色）结合了1个靶蛋白（绿色）和1个E3泛素连接酶（蓝色），驱动基于蛋白酶体（橙色）的靶蛋白泛素化（紫色）和降解。

▲蛋白降解剂（多色）结合了1个靶蛋白（绿色）和1个E3泛素连接酶（蓝色），驱动基于蛋白酶体（橙色）的靶蛋白泛素化（紫色）和降解。（图片来源：Arvinas）

PROTAC 在很大程度上是结合了小分子化合物和小分子核酸的优点，即可以有效地靶向目标蛋白，又可以将之降解清除，想象空间非常丰富。与此同时，PROTAC也有它的硬伤，比如分子通常很大，PK是一个主要障碍。化学合成也困难得多，CMC也是一个很大的挑战。

脱靶毒性应该是业界最为关注的问题之一。传统靶向蛋白活性的小分子、大分子药物，甚至小核苷酸，一般来讲对蛋白活性的抑制不会太彻底，也多不影响骨架蛋白的表达，这样固然增加了耐药性发生的概率，但同时残留的活性也可能保障了正常细胞、组织器官基本的生理活性，降低了潜在毒性。而PROTAC作为更为彻底的靶标降解者，即使是以前验证过的靶点，会不会带来更为严重的毒性，需要在未来的临床实验中密切监视。

另一个隐患是降解的脱靶效应在临床前毒性筛选中不易检测、跟踪，增加了后期开发的风险。

PROTAC面临的机会与挑战

PROTAC小分子研究最近的突破还主要集中在可靶向的靶点上，它的未来最大潜力之一是要靶向传统不可靶向的靶点，比如转录因子、蛋白的骨架功能等，或是不可成药的靶点之王KRAS突变。高达20-30%的肿瘤中含有KRAS突变，包括90%以上的胰腺癌、50% 的结肠癌、30%的肺癌等。

同时，PROTAC小分子既可以单用于克服传统靶向药物的耐药性，也是将来一个组合疗法的利器，前景非常值得期待。

PROTAC技术的前景与展望

作为新技术，PROTACs未来还有很多路要走。除了技术升级，为了走向临床，科学界和工业界需要克服PK、PD、生物利用度、给药方式等各方面的成药性问题。任何一类药物的研发都需要厚积薄发。只有更扎实的研究、更广泛的投入才能帮助PROTACs真正成药。目前，PROTAC技术已然进入临床，未来成长空间巨大、前景广阔毋庸置疑。

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PROTAC技术靶向蛋白降解联合体蛋白靶点

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