直播邀请：PROTAC技术的临床前研究如何做？

本次网络研讨会将邀请4位中国本领域的专家，重点探讨PROTAC临床前研究相关问题，包括PROTAC创新靶点的发现与筛选、DMPK和成药性等，为确保PROTAC药物临床研发在未来的安全性、有效性和效力贡献出一份力量。2022年12月29日14:00-16:00相约直播间！

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会议日程

PROTAC（Proteolysis targeting chimeras，蛋白质降解靶向嵌合体)是一种双功能小分子化合物，该小分子化合物类似一个哑铃，一端是结合靶蛋白的配体，另一端是结合E3泛素连接酶的配体，配体之间通过一个小分子linker连接形成复合物，它将拉近靶蛋白与E3连接酶从而促进靶蛋白的泛素化，使其进入泛素-蛋白酶体降解途径(如图1)，从而选择性地降低靶蛋白的浓度水平，实现治疗疾病的目的。

图1：PROTAC降解靶蛋白的过程

尽管PROTAC技术引起了市场的高度关注，目前也有多款该类型候选化合物进入临床测试阶段，但PROTAC分子本质上还是个双靶点药物，其分子量一般在700-1200Da之间，由此会造成很多成药性的问题，尤其口服吸收差的性质。且以PROTAC为机理研发出的药物尚无成熟的临床前研究体系，因此，其临床前研发之路仍难于上青天。

1. PROTAC分子量较大，溶解性较差

口服给药是大多数疾病治疗的理想给药方式，但是由于PROTAC独特的结构导致分子量较大，溶解性较差，药物性质很难满足经典的Lipinski类药五原则。并且其体内外渗透性表现不佳，口服生物利用度通常偏低，吸收较差。

2. PROTAC暴露量过高会形成钩子效应，难以把控

对于传统的小分子抑制剂，通常暴露量越高活性越好。但PROTAC的多项研究表明在适当的或低浓度下会形成正常的三元复合物，而在高浓度时会观察到钩子效应，即高浓度时会竞争性地形成靶蛋白-PROTAC或E3连接酶-PROTAC二元复合物，导致药效降低或出现毒性反应。这就需要对PROTAC的PK/PD性质足够了解，及时调整剂量。

3. PROTAC药物渗透性差，吸收较差，口服成药性差，体内外渗透性相关性差

常用的体外渗透研究的模型包括Caco2、MDCK、LLC-PK1、 PAMPA等。在PROTAC分子的研究中，无论是在什么模型中， PROTAC分子都表现出了较低的渗透性。对于常规小分子而言，体外渗透性与体内吸收往往具有良好的相关性。但是对于PROTAC分子而言，这种相关性并没有得到大量数据的支持。此外，大量文献也提出PROTAC分子渗透机理的复杂性。

4. 药物的代谢产物不明确，代谢产物可能有毒性，也可能导致药效丧失

此类分子在各种属中均呈现较高的血浆蛋白结合，利用常规的血浆蛋白结合检测方法未必能准确测定其血浆蛋白结合率；高血浆蛋白结合也减缓了它们的代谢，不易被清除，有些化合物则会在血浆中进行代谢。

由于其结构的特殊性，代谢产物生成会导致不可预知的蛋白降解，导致药效丧失，甚至产生毒性反应，因此体内代谢产物的监测为其临床前筛选至关重要的一环，尤其需要关注linker断裂型代谢产物。

5.理化性质(溶解度、亲脂性)与其吸收特性密切相关

吸收是口服PROTAC分子最大的短板，其理化性质一般表现为高分子量、高极性表面积、旋转键多、低溶解性、低渗透性。其低溶低渗的特点则直接影响了化合物的口服生物利用度，造成体内PK变异性等问题。

6.毒理动物种属的选择与其在人和动物的代谢的相似性有关，井需额外关注

PROTAC仍然属于小分子化合物范畴，因此可以遵循小分子化合物毒理种属选择的原则，即依据代谢与人种属相似的原则选择相关种属，同时也需要考虑到一定的药理作用相关性。PROTAC毒理种属不一定都要选择猴。

7.linker新裂型代谢产物且进行监测

结合代配特征，选择合适的体内、外代谢模型和南略来荷遇代重稳定的PROTAC分子。

8.USFDA和ICH都没有制定专门研究PROTAC DMPK的指导原则。

PROTAC药物临床前研究的策略和流程

PROTAC分子仍然属于小分子范畴，所以药代动力学评价方面很多仍然符合常规小分子研究的基本规律。PROTAC一般不符合经典的小分子口服药物设计的类药性五原则，因此对于PROTAC DMPK方面的研究，更多聚焦在其成药性评价方面，如溶解度、渗透性、体内吸收等。同时，由于PROTAC分子自身的特点，在体外测试体系的优化、生物样品的分析等方面，也存在很多需要额外注意的地方。

1.PROTAC化合物表征

PROTAC药物的临床前优化主要通过表征化合物的基本DMPK性质，包括理化性质(常规亲脂性、溶解度)的测定，基于细胞的渗透性检测，血浆蛋白结合以及药物药物相互作用，以此进行初步的筛选。

2.PROTAC化合物优化

在优化阶段主要专注于改善PROTAC的代谢清除，代谢稳定性(全血、肝细胞)、代谢产物鉴定和溶解度的测定(PBS缓冲液、生物介质中的热力学或动力学溶解度)，结合血管外给药的PK性质来建立合适的模型以便更好地了解PROTAC的吸收与代谢等DMPK性质。PROTAC的渗透性虽然对吸收很重要，但是基于其结构和分子量大的特点，不太可能得到显著改善，因此对于口服的PROTAC而言，在优化阶段会更加关注溶解度。

3.PROTAC化合物药性评价

经过遴选的化合物会推进到啮齿类动物的口服药代动力学评估(溶媒的选择)PBPK、PK/PD、IVIVC等模型的建立以更好地了解PK性质。

4.PROTAC候选化合物

在PCC阶段，强效且口服生物利用度较优的PROTAC分子可以用于进一步的PK/PD研究，从而得到更深入的暴露量-反应性关系。

PROTAC作为药物研发的一个前沿技术在过去的几年中已经成为一种关键的治疗方式。虽然PROTAC目前并没有上市药物，却吸引着越来越多的生物医药企业家和投资者在这个赛道上的竞相角逐。我们也相信随着该技术的不断探索和完善，越来越多的PROTAC分子被设计和开发，使更多的疾病患者从中受益。

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