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美迪西阿尔兹海默病临床前研究模型及药效研究案例

2024-09-27
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阿尔兹海默病临床前研究模型-封面.webp

阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)是一种进行性且不可逆的脑部疾病,它会影响患者的记忆、思维和语言技能,且随着病情进展,AD患者可能逐渐失去进行日常活动的能力。

AD患者大脑的主要病理改变包括老年斑(Senile Plaques, SP)、神经原纤维缠结(Neurofibrillary Tangles, NFTs)、突触丢失以及胆碱能神经元的凋亡。当前,AD治疗目标仍以改善临床症状为主,常用的药物包括:胆碱酯酶抑制剂,如多奈哌齐(Donepezil)、加兰他敏(Galantamine)等;以及NMDA受体抑制剂,如美金刚(Memantine)。

AD的病理机制尚不明确,目前主流的假说包括:Aβ蛋白在神经细胞外异常沉积形成SP;Tau蛋白异常磷酸化形成NFTs;Aβ激活胶质细胞产生炎症反应,导致神经元损伤和丢失。因此,新AD药物的研发主要着眼于减少Aβ蛋白的沉积和Tau蛋白的异常磷酸化,抑制大脑中的炎症反应,以及减少神经元损伤。

临床前研究中,是否选择了合适的动物模型会直接影响临床前药物研究结果。一个理想的AD模型应具备记忆和认知功能障碍,以及相关的病理特征,如SP、NFTs、神经元丢失,和中枢胆碱能系统功能受损。由于AD的发病机制复杂,当前的动物模型只能模仿其某些特征。因此,需要根据实验目的选择合适的动物模型。

常见的AD动物模型

❖ 转基因型:在动物中过度表达如淀粉前体蛋白(Amyloid Precursor Protein, APP)和早老素(Presenilin, PS)等突变基因,导致Aβ沉积、Tau蛋白异常磷酸化以及认知退化等病理特征。常见的模型包括APP/PS1小鼠、FAD4T小鼠和5×FAD小鼠,它们的疾病过程不同,但均表现出认知退化和Aβ沉积。

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APP Processing[1]

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Tau Phosphorylation[1]

❖ 衰老型:如SAMP8小鼠和D-半乳糖致衰老模型。

❖ 诱导动物模型:通过不同的建模剂诱导,如东莨菪碱诱导模型、Aβ蛋白注射模型、铝中毒模型等。无论采用何种动物模型,主要的评估指标包括认知行为测试和分子细胞学测试。

美迪西AD临床前研究模型

美迪西药效平台拥有丰富的AD项目经验。我们根据供试品作用机制选择合适的动物模型;运用经典的Morris水迷宫测试,并结合先进的CognitionWall测试,进而更详细地分析与认知和记忆相关的行为变化;此外,通过病理和分子细胞学测试结果的综合评估,全面评价抗AD药物的临床前疗效。

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点击此处查看更多:美迪西精神神经系统疾病模型

美迪西案例
供试品对抗阿尔茨海默病/认知障碍的影响

Case 1: 供试品对FAD4T小鼠抗阿尔茨海默病的影响

❖ Experiment of CognitionWall Test in FAD4T mice

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Experiment of CognitionWall Test in FAD4T mice-2.webp

❖ Experiment of Morris Water Maze Test in FAD4T mice

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❖The β-amyloid in the hippocampus of FAD4T mice(IHC staining)

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The β-amyloid in the hippocampus of FAD4T mice(IHC staining)-2.webp

The β-amyloid in the hippocampus of FAD4T mice(IHC staining)-3.webp

Case 2: 供试品对APP/PS1小鼠抗阿尔茨海默病的影响(Morris水迷宫试验)

供试品对APP PS1小鼠抗阿尔茨海默病的影响(Morris水迷宫试验)-1.webp

供试品对APP PS1小鼠抗阿尔茨海默病的影响(Morris水迷宫试验)-2.webp

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供试品对APP PS1小鼠抗阿尔茨海默病的影响(Morris水迷宫试验)-5.webp

Case 3: 供试品对东莨菪碱诱导的大鼠抗阿尔茨海默病的影响(临床II期I类新型抗阿尔茨海默病药物;Morris水迷宫试验)

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供试品对东莨菪碱诱导的大鼠抗阿尔茨海默病的影响(临床II期I类新型抗阿尔茨海默病药物;Morris水迷宫试验)-6.webp

Case 4: 供试品(预防性给药)对APP/PS1小鼠抗阿尔茨海默病的影响(Morris水迷宫试验)

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供试品(预防性给药)对APP PS1小鼠抗阿尔茨海默病的影响(Morris水迷宫试验)-7.webp

参考资料:

[1]Jürgen Götz, Lars M Ittner. Animal models of Alzheimer's disease and frontotemporal dementia.Review Nat Rev Neurosci. 2008 Jul;9(7):532-44. doi: 10.1038/nrn2420.

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