微粒制剂系指药物或与适宜载体(一般为生物可降解材料)经过一定的分散包埋技术制得具有一定粒度(微米级或纳米级)的微粒组成的固态、液态、半固态或气态药物制剂，具有改善药物的稳定性、降低药物不良反应、延缓药物释放、提高药物靶向性等优良特性。随着现代制剂技术的发展，微粒载体制剂已逐渐用于临床，其给药途径包括外用、口服与注射。外用和口服微粒剂一般将有利于药物对皮肤、黏膜等生物膜的渗透性，注射用微粒制剂一般具有缓释、控释或靶向作用，其中具有靶向作用的
药物制剂通常称为靶向制剂。
可注射性是注射用微粒制剂是否成功的主要因素，但目前很少有人关注改善给药技术。微粒的大小范围为1到1,000微米。皮下注入针头是最容易的注射选择，但对基于微粒的药物输送可能会带来挑战，因为注射完成后它们会阻塞或将颗粒留在注射器中。
微粒堵塞物的形成是微粒生物药物制剂使用的主要障碍 来源：麻省理工大学
近日麻省理工大学的研究人员开发出一种计算模型，可以帮助改善注射类微粒制剂的可注射性并防止堵塞。该模型可以分析各种因素，包括颗粒的大小和形状，以确定可注射性的最佳设计，该研究近日发表在《Science Advances》上。使用该模型，研究人员能够成功注射的微粒的百分比增加了六倍。研究人员现在希望使用该模型来开发和测试可用于递送癌症免疫治疗药物的微粒以及其他潜在应用。
皮下注射针头堵塞形成的数值模型
来源：Science Advances
为了从数字角度了解设计参数（即粒径，形状，浓度，分布，针规和溶液粘度）对可注射性的影响，对装有2毫升氯仿的3毫升模型注射器进行了计算模拟。这些模拟显示，在注射器主体（针筒）中，最大流速幅度达到5.7 mm / s，在18G针头中注射器尖端流速增加了近12倍（70.5 mm / s），在21G针头中流速增加了近110倍（627 mm / s）。所得的压力轮廓线还表明，注射器壁和柱塞承受的最高压力值等于89 kPa。在进样口（柱塞）处产生的压力梯度是整个注射针系统中流动的驱动力，导致抛物线速度曲线在中心线达到最大值。表压从柱塞处的最高值（89 kPa）降至通向大气的针阀出口处的零。
当使用水作为注射液时颗粒的重量克服了横向阻力，整个颗粒团沉降导致可注射性为零。在所研究的范围内，发现粘度对可注射性具有重大影响。与水相比，低粘度溶液[1％甲基纤维素（MC），μ= 0.37 Pa·s，入口速度为2.88 mm / s]的注入与水相比显著增强了颗粒传输，在18G和21G针头中流速分别提高了近50％和40％。
研究人员在模型的背景下评估其他参数（即微粒浓度，形状和大小）对可注射性的影响。溶液中颗粒浓度的增加降低了两个针头（18G和21G）的可注射性，小针头的可注射性的降低值是大针头的两倍。同时研究发现只有在超过某个浓度阈值（即每个注射量从500到800个颗粒）后，增加颗粒浓度才有效。载有250和500颗粒的溶液的可注射性几乎相同，载有800和1000的颗粒溶液的可注射性也几乎相同。
不同参数对可注射性影响的实验研究
来源：Science Advances
研究人员通过对粘度、针规、颗粒形状、粒度和颗粒浓度的分析观察对可注射性的影响。对于针头尺寸的影响观察到类似的趋势，因此减小针头尺寸会降低可注射性。还观察到在所研究的范围内，增加颗粒浓度没有统计学上的显着影响。如模拟所预测的，颗粒形状对可注射性没有重大影响，这些趋势在两种注射器尺寸之间是一致的。
接下来研究人员使用基于一般线性模型的ANOVA来确定每个设计因素对可注射性的相对重要性。粘度是基于DOE1的最重要参数，贡献率高达90％（P<0.0001）。通过排除粘度作为变量并在DOE2中使用较窄的针头，粒径和针规成为了两个主要设计因素（P <0.05），而颗粒浓度和形状的影响则可以忽略不计。
设计优化注射器几何形状以改善注射性
来源：Science Advances
研究人员试图利用对微粒可注射性的理解来设计和测试针对增强微粒可注射性而优化的定制注射器设计。在详细的设计步骤中，研究人员修改了注射器的典型几何形状，并在注射器尖端采用了喷嘴形的几何形状。该设计基于两个相互连接的喷嘴几何形状，以增加整个注射器尖端每个喷嘴出口处的速度。结果发现两个设计参数对微粒的传输产生了重大影响：注射器壁的倾斜度θ以及针筒与注射器出口之间的距离L。与对照组类似的3 ml BD注射器相比，优化的注射器设计在微粒可注射性方面提供了统计学上显着的改善。定制注射器将平均注射能力提高了10％至36％，与商用注射器相比，尺寸更大的颗粒的注射能力有了更大的提高。
在皮下注射中注射角度、流速和注射器位置都至关重要，所以体内注射微粒可能更具挑战性。为了测试经过优化设计的注射器，研究人员在五种动物模型中进行了体内可注射性实验，还根据数值结果评估了不同的注射策略，包括对注射前颗粒的初始分布进行了修改等。基于优化的注射器设计和改进的颗粒分布相结合的注射技术可提供最佳效果，并显著提高PLGA1和PLGA2的可注射性。
结果讨论
研究人员开发了一个多物理场有限元模型，该模型将注射溶液的CFD模型与固体微粒的运输耦合在一起，使用该模型研究了影响微粒注射能力的重要设计参数并进行实验以检验这些设计参数对可注射性的影响和意义。根据数值和实验结果，研究人员提出了一种模型来预测使用皮下注射装置成功注射的机会。
研究结果进一步表明微粒大小将在确定可注射性中起主要作用。与较低浓度的大颗粒相比，注射大量的小颗粒会降低针头堵塞的风险。并且只要保持微粒的最大尺寸，各种形态就可以基本上提供可比较的注射性。在研究的参数范围内，发现溶液粘度是统计学上的主要因素，其次是粒度和针头大小，在建议的范围内增加粘度会增加可注射性，颗粒尺寸的增加和针头尺寸的减小通常会降低可注射性。研究还发现在注射器的中心线中浓缩颗粒与柱塞有一些偏移可以改善可注射性。总而言之，研究药物递送微粒的研究人员只需将这些参数输入模型中，即可预测其微粒的可注射性，从而节省了他们花时间来构建不同版本的微粒并进行实验测试的时间，基于数值和实验理解的设计框架有助于制造高性价比的量身定制的注射器以实现高可注射性。目前研究人员正在设计用于递送癌症免疫疗法药物的优化系统，该系统可以帮助刺激破坏肿瘤细胞的免疫反应，研究人员认为这些类型的微粒还可以用于运送各种疫苗或药物，包括小分子药物和生物制剂。
该项研究成功的推动了微粒制剂的发展，美迪西在缓控释制剂、微粒制剂以及蛋白质和多肽药物制剂有丰富的研发经验，并已有较多成熟产品移交给客户。美迪西的制剂研发团队是一支具有与国内外知名大中型企业合作成功的队伍，提供涵盖创新药和仿制药的一站式、系统化制剂研发服务，满足客户在不同研发阶段的需求。美迪西不仅在传统剂型的开发和研究上有着出色的表现，还拥有专业的难溶性创新药技术平台和专业的高端制剂技术平台，如吸入给药、眼用给药、透皮给药、缓控释给药和新型微粒系统给药等平台。美迪西会持续关注此项研究进展，希望可以为微粒给药系统的研发助力。
关于美迪西
美迪西（股票代码：688202）成立于2004年，总部位于上海，致力于为全球制药企业、研究机构及科研工作者提供全方位的临床前新药研究服务。美迪西的一站式综合服务以强有力的项目管理和更高效、高性价比的研发服务助力客户加速新药研发进程，服务涵盖医药临床前新药研究的全过程，包括药物发现、药学研究及临床前研究。美迪西与国内外优质客户共同成长，为全球超过700家客户提供新药研发服务，美迪西将继续立足全球视野，聚力中国创新，为人类健康贡献力量！
联系我们
Email: marketing@medicilon.com.cn
电话: +86 (21) 5859-1500（总机）
相关新闻
关于我们
