帕金森病，“帕”不怕？

2019-09-19

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有没有人这么说过你？
“好像你的身体一直在颤抖。”
“你的动作似乎比以前慢了。”
“你怎么开始走小碎步了？”
“你转身好像有点困难。”
“你这段时间，已经摔倒好几次了。”

那是因为，有一种疾病，叫帕金森病（Parkinson's Disease，PD）。

帕金森病是在阿尔茨海默病之后，第二常见的神经退行性疾病。据估计，世界上有接近1000万PD患者。PD的主要病理改变是中脑黑质致密部多巴胺（DA）能神经元变性死亡，由此引起纹状体多巴胺水平显著减少。临床表现为震颤、肌强直、运动缓慢及步态和姿势不稳定。以往治疗PD的主要手段为左旋多巴/卡比多巴，但长期使用多巴胺类药物可引起症状波动、异动症等运动并发症。目前，治疗PD的药物只能缓解症状，不能从根本上阻止多巴胺能神经元的变性死亡。

帕金森的发病机制及病理

多巴胺和乙酰胆碱是纹状体内两种重要的神经递质，功能相互拮抗，维持二者之间的平衡对于基底节环路活动起着重要的调节作用。而帕金森病时，由于黑质多巴胺能神经元变性、缺失，纹状体内多巴胺含量显著降低，造成乙酰胆碱系统功能相对亢进，从而引起肌张力增加、运动减少等临床表现。导致黑质多巴胺能神经元变性死亡的确切发病机制尚不明确，目前研究表明氧化应激、线粒体功能缺陷、蛋白质错误折叠和聚集、胶质细胞增生和炎症反应等在黑质多巴胺能神经元变性死亡中起着重要作用。

PD的病理改变主要位于黑质，而且变性、脱落的细胞主要是致密带的多巴胺能细胞。此外，蓝斑核、迷走神经背核、中缝核等脑干中含有色素的神经细胞群也有明显的变性，基底节核也有明显的病变。PD的另一个病理特点是变性区残存的神经元胞浆内的Lewy小体，但Lewy小体的意义未明。最新的研究发现α-突触核蛋白突变在Lewy小体与PD的病因有关，但近年来的研究发现Lewy小体是细胞正常成分-神经元丝构成。Lewy小体不是PD特有，Lewy体痴呆也可以看到。

正常人：正常黑质
PD患者中脑黑质褪色

正常人：黑质神经元存在
PD患者黑质神经元丢失

帕金森治疗方法

当患者首次出现症状时，患者脑内多巴胺能神经元减少超过50%，因此现有的治疗手段是为补充多巴胺，试图恢复脑中正常的多巴胺水平。

药物治疗

药物治疗是帕金森病最主要的治疗方法，包括疾病修饰治疗药物和症状性治疗药物｡疾病修饰治疗的目的是延缓疾病的进展，目前疾病修饰作用的常用药物有单胺氧化酶B型（MAO-B）抑制剂和多巴胺受体（DR）激动剂等｡疾病修饰治疗药物除有可能的疾病修饰作用外，也具有改善症状的作用。症状治疗性药物除能够明显改善症状外，部分也兼有一定的疾病修饰作用｡

抗胆碱能药：目前国内主要应用苯海索，适用于伴有震颤的患者，而对无震颤的患者不推荐应用。长期应用本类药物可能会导致其认知功能下降，对≥60岁的患者最好不应用，狭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。
金刚烷胺：此药对强直、震颤及运动减少均有效,金刚烷胺与抗胆碱能药或左旋多巴合用有协同作用，并且对改善异动症有帮助。肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎用，哺乳期妇女禁用。长期用药可出现下肢皮肤网状青斑,踝部和小腿水肿。
多巴胺：通过补充多巴胺的不足,使乙酰胆碱与多巴胺系统重获平衡而改善症状。
DR激动剂：目前大多推崇非麦角类DR激动剂（贝地尔缓释片(泰舒达缓释片)）为首选药物尤其适用于早发型帕金森病患者的病程初期。因为，预防或减少运动并发症的发生。从小剂量开始，逐渐增加剂量至获得满意疗效而不出现副作用为止。DR激动剂的副作用与复方左旋多巴相似，不同之处是它的症状波动和异动症发生率低，而体位性低血压、脚踝水肿和精神异常（幻觉、食欲亢进、性欲亢进等）的发生率较高。
单胺氧化酶-B抑制剂：在早晨、中午服用，勿在傍晚或晚上应用，以免引起失眠，或与维生素E 2000U合用，胃溃疡者慎用，禁与5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)合用。
COMT抑制剂：在疾病早期首选复方左旋多巴+COMT抑制剂，如恩他卡朋双多巴片(为恩他卡朋/左旋多巴/卡比多巴复合制剂)，其药物副作用有腹泻、头痛、多汗、口干、转氨酶升高、腹痛、尿色变黄等。托卡朋可能会导致肝功能损害，需严密监测肝功能，尤其在用药之后的前3个月。

手术治疗

脑深部电刺激器（英文缩写DBS，俗称脑起搏器）是帕金森病手术治疗的主要术式。其原理是在患者脑内异常兴奋区域植入直径1.27毫米的电极，电极尖端有四个刺激触点接触脑组织，埋在胸部皮下的脉冲发生器发出脉冲电刺激，通过皮下延伸导线，传递到电极，作用于大脑异常兴奋区域，纠正其不正常的放电，从而控制帕金森病的症状。

脑起搏器被认为是继左旋多巴后，帕金森病治疗的第二个里程碑。脑起搏器可明显缓解震颤、僵硬和动作迟缓等运动症状，对药物引起的运动障碍并发症效果尤佳，可减少药物治疗剂量。然而，手术治疗存在以下弊端：

费用相对昂贵

尽管可充电技术在脑起搏器脉冲发生器中的应用，大大延长了脉冲发生器寿命，降低了更换脉冲发生器的频次，但植入脑起搏器的手术费用仍然比较昂贵。

部分症状改善有限

脑起搏器与药物治疗类似，主要是控制症状。随着帕金森病病程延长，病情本身还会发展。脑起搏器对平衡、姿势、步态、吞咽、言语等轴性症状改善有限，尤其是对药物治疗无效的冻结步态和构音障碍效果不佳。

手术植入存在风险

脑起搏器手术虽然是微创手术，但仍存在手术并发症风险，只是风险很低而已。并发症包括电极植入引起的脑出血、皮肤感染和破溃、肺部感染等，其中脑出血是最严重的并发症，其发生率约为1.5%。

干细胞治疗

近年来，一些研究人员将帕金森的治疗目光投向了创新治疗方案，其中细胞移植吸引了不少科学家的关注。研究发现，将胚胎细胞中的DA神经元移植到患者的脑部，可以减轻帕金森病的症状。干细胞技术的兴起让这一切成为可能。

利用诱导多能干细胞培养神经前体细胞，再将这些能分化成神经细胞的前体细胞移植到帕金森病患者的脑部。在此方法的治疗下，患者手脚颤抖等症状获得明显改善。植入的干细胞在患者猴子脑内发挥了重大作用，并且移植后的两年内没有出现异常。目前，干细胞疗法已进入临床。

虽然利用干细胞移植治疗帕金森病目前还需要更多的临床试验来证明其有效性，但临床前及部分临床数据已经给予非常积极的结果反馈。干细胞具有多能分化潜能及分泌多种因子的特性，或将成为延缓甚至治愈帕金森等退行性疾病的新希望。

结语

目前帕金森病还没有彻底根治的方法，仍以药物治疗为主，药物能够缓解帕金森病患者的症状。虽然其所起到的也仅仅只是缓解作用，难以从根本上治愈帕金森病，但是我们从未放弃探索的脚步。我们在寻找和开发治疗PD的新疗法方面已经取得了长足进步，多个候选药物正在进入临床研究，它们具有改变疾病进程的潜力。虽然PD的病理发生机制还没有得到完全澄清，但是随着更好的疾病生物标志物和靶点的发现，开发更好的PD疗法拥有广阔的前景。

美迪西拥有评价治疗PD新药的有效模型，包括MPTP诱导的小鼠亚急性PD模型、MPTP+丙磺舒诱导的小鼠慢性PD模型、氧化震颤素诱导的拟胆碱症状的模型等，可采用转棒法、爬杆法、抓力测试等方法评价受试物对PD症状的改善作用，可采用免疫组化染色（ICH）的方法观察受试物对多巴胺神经元（TH染色）是否有保护作用，通过对α-突触核蛋白、GFAP、Iba-1等的免疫组化染色，观察受试物对相应病理的影响情况。我们已经成功的为中外客户进行过有效的新药评价服务。

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