美问必答 | 关于小核酸药物开发过程中质量学研究注意事项

随着生物技术和基因工程领域的不断发展，小核酸药物的研发热度持续增加。许多制药公司、科研机构和学术界都在积极投入进行小核酸药物的研究和开发。小核酸药物相较于传统药物，具有许多优势：能够实现高度的靶向性，研发周期相对较短，可以用于治疗各种疾病，如癌症、遗传性疾病、病毒感染等，具有广泛的应用前景。目前，全球已有19款小核酸药物获批上市。

小核酸药物开发过程中的质量学研究是非常重要的一环，质量学研究主要涉及到以下几个方面：合成工艺，稳定性研究，制剂开发，杂质检测和控制、药代动力学、毒性学方面的研究。需要确保在整个研发过程中保持一致的质量标准，以确保最终研发的药物产品符合相关的质量标准和法规要求。

近期，美迪西云讲堂特邀工艺分析部主任杜建博士为大家解读小核酸药物质量研究的相关指导原则，介绍小核酸药物质量标准的制定，以及方法开发和验证，并将通过美迪西【核酸药物研发服务平台】的丰富案例，解析小核酸药物质量研究的注意事项。本文为大家整理了直播中的高频提问，希望能够帮助或减少研发中的苦恼和困惑。

欢迎观看文章下方“视频回放”，回顾杜建博士的整场分享。

问：核酸单体的方法开发有何特别之处？

答：核酸单体和小分子在某些方面有相似之处，比如在检测项目和标准制定方面可以参考小分子的相关经验。然而，核酸单体中存在着一些特殊杂质，需要在方法开发时尽可能地分离这些未知的杂质。此外，对核酸单体纯度的要求更高，以避免任何未知或已知杂质通过合成过程带入最终的核酸API中。因此，在质量标准的制定方面也会有一些不同之处。核酸药物开发中这些细微之处需要特别关注，以确保最终产品的质量和安全性。

问：为什么用MDBA后色谱柱柱效会变差？

答：色谱柱在色谱分析中起着重要作用，但它与其他参数如流速和梯度等相互影响，是一个综合效果。在优化过程当中，仅仅调整色谱柱对于良好的峰形和分离度并不能得到兼顾，只有在适当调整流速和离子堆浓度后，才能实现峰形和分离度的综合提高。因此优化色谱分析过程需要综合考虑各种参数的调整，才能达到最佳的分析效果。

问：在纯度方法，硫代后峰形已存异常问题的峰形有没有一定要求修好？

答：如果能够修好的话肯定是最好，因为它本身就是已知的杂质的话，最好峰形能够达到比较好的期限分离，那是最理想的情况。其次的话，如果说已经做了一系列的优化，包括流速、梯度和更换色谱柱等操作仍无法解决问题，那么不一定非要追求完美的峰形。不一定非要按照小分子的思路，必须让峰形做得很完美。只要不特别影响低浓度分析，也是可以接受的。这个问题确实需要根据具体情况进行综合考虑，需要根据不同项目的特点、谱图以及实际情况进行平衡取舍。

问：单链有关物质方法开发专属性，主峰如何确认未包含有杂质，请问是和跟小分子一样看紫外光谱纯度吗？

答：在确定正义链或反义链中的n+1、n-1或其他杂质是否包含在主峰内时，通常无法通过紫外（UV）检测来确认，因为它们的紫外响应相似。更有效的方法是通过质谱（MS）分析和鉴别，观察其质谱图，并通过优化分析方法尝试将n-1或n+1的杂质从主峰中分离出来。

另一种方法是请工艺同事合成一些n+1、n-1或其他类型的杂质，如营养杂质、硫代杂质等，以便更直观地开发分析方法，并确定主峰内是否包含这些杂质。如果工艺无法合成这些杂质，可以考虑获取这些杂质的对照品，从分析的角度来说，这是最佳方法用于方法开发和确认。

问：定量限低于报告限和鉴定限可以接受吗？

答：正常情况下，定量限肯定要高于鉴定限和报告限，不可能是报告限比定量限还高，或者鉴定限比定量限高的情况。举例来说，对于核酸药物而言，鉴定限为1.0，定量限为1.5。不能将未知杂质的鉴定限设定在1.5，然后将其定量限设定在1.6，这违反了正常逻辑。正常情况下，定量限应该高于鉴定限。

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