siRNA药物临床前研发常见难点解析

近年来，随着首款siRNA药物的成功上市，市场规模已从2018年的1200万美元迅速攀升至2023年的16亿美元，并预计在2024年将达到30亿美元。这一显著增长不仅反映了siRNA药物在医药领域的巨大潜力，也预示着未来将有更多创新药物涌现。尽管siRNA药物研发前景广阔，但仍面临诸多挑战。如何提高药物的递送效率、降低脱靶效应以及开发更多针对常见疾病的siRNA药物，仍是科研人员需要不断探索和创新的方向。

为此，美迪西云讲堂特别邀请了生物部高级研究员李恒博士，为大家深入解答关于siRNA临床前研究的常见疑问，并分享最新的研究进展和解决方案。点击链接“https://www.medicilon.com.cn/video/sirna-drug-design.shtml”，回顾美迪西生物部高级研究员李恒博士全场直播《解码siRNA：药物设计优化策略与体外药效评价精讲》。

Q：因为提到siRNA需要经过化学修饰和递送系统修饰才能发挥作用，那么在前期的筛选中是不是就需要进行siRNA的修饰？

李恒博士：在siRNA药物的前期筛选阶段，通常不需要进行化学修饰。我们一般使用未修饰的裸链进行筛选，因为这样可以避免修饰不当导致的敲除效率下降，增加筛选失败的风险。裸链虽然相对不稳定，我们可以在3’末端加上dTdT增加稳定性，这在初期筛选中已足够。首先确定一个药效优异的裸序列之后，我们可以在此基础上进行不同的修饰，然后再验证哪种方法能够保证其活性。修饰通常不影响siRNA的活性，但能显著提高其稳定性。

Q：在细胞中转染siRNA7天之后是否还能检测到基因的敲低？

李恒博士：一般情况下，我们在转染后48-72小时就能够检测到基因表达的显著下降。对于7天后是否还能检测到敲低效果，这可能需要通过实验来进行测试。因为随着时间推移，未经修饰的siRNA可能会被细胞代谢掉。对于长期效果，需要进一步实验验证，但一般认为7天后敲低效果可能会有所减弱。

Q：体外活性检测时，为什么需要检测对别的物种比如大小鼠、狗等的靶序列抑制作用？

李恒博士：这主要是考虑种属特异性的问题以及体内药效动物模型的选择。从种属特异性而言，人和猴的基因高度同源，因此可以通过猴子进行体内活性评价。但猴子价格昂贵，不可能在早期药物筛选时就使用。所以，如果我们设计的siRNA的靶序列在小鼠中有效，就可以利用小鼠模型进行活性评价，这样大大降低了前期的研发成本。同时，检测不同物种的靶序列抑制作用也是为了确保我们的药物在不同动物模型中都有良好的活性表现。

在新药研发的临床前研究阶段，如果您有任何不解之处，或者对某个专题有深入研究的兴趣，请随时给我们留言提出您的问题和宝贵意见。美迪西将全力支持，与您携手共进，在新药研发的道路上一起探索前行。