美问必答 | 药物DMPK评价注意事项与策略

DMPK研究是药物开发的关键环节，在早期阶段可以帮助科研人员更好的理解药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，而且对于优化药物候选物、预测潜在的临床问题以及制定有效的剂量策略都具有重要意义。通过早期识别和解决可能影响药物疗效和安全性的问题，提高药物从IND到NDA阶段的成功率。

美迪西云讲堂邀请药物代谢动力学部高级主任，药代动力学/毒代动力学负责人蒋品博士针对和大家对于早期筛选DMPK与IND/NDA申报探讨，精选了这几个回答，一起看看吧！

1 早期筛选PK动物种属如何来选择？

蒋品博士：在药物研发的不同阶段，选择合适的PK种属需要综合考虑多种因素。在药物筛选的早期阶段，我们通常从hit到lead。在这一阶段，我们可能会选择成本效益较高的动物种属，如小鼠或者大鼠。同时兼顾药效模型使用种属和品系和研究目的，一般大动物，如犬、猪和猴，通常在后期阶段才会被考虑。

此外，种属的选择还应与药效学研究相结合。有时，我们可能不会直接使用模型动物进行PK研究，但会选择与模型动物具有相似特性的种属和品系，以便更好地将正常动物的PK数据与PD结果相结合。

从IND申报的角度。这时候除了作用机制活性的考虑之外，还要注意代谢差异。考虑动物与人的肝细胞或者肝微粒的差异性，以及体内PK代谢产物的差异，选择与人相近的种属，根据指导选择，小分子常规会选取一个啮齿类和一个非啮齿类动物来进行IND研究。

另外，制剂形式的变化也可能影响动物种属的选择，在IND阶段，我们可能使用API的形式进行溶液或悬浮液的PK研究。但随着临床试验的推进，制剂形式可能需要调整，如片剂或胶囊。这时，可能需要考虑不同种属动物的胃肠道吸收特性，是否需要使用特定装置来给药或大动物种属，同时兼顾科学性。

2 对于小核酸药物大动物PK/PD开展，肝外PK开展如何？

蒋品博士：现在随着递送系统的演变，药物的作用位点已经从肝脏扩展到全身多个器官和组织，包括肺部、肌肉和脂肪等。这种变化意味着我们的药物研发策略需要适应更广泛的生物分布和作用机制。

目前，我们团队在肝脏药物递送领域已经积累了丰富的经验。无论是通过B超引导下的食蟹猴肝脏活体穿刺采集，开展肝脏PK或PK/PD研究，还是IND申报，或是GLP标准，我们都展现出了成熟的专业能力。但我们也在积极拓展开展monkey肝外组织活检和PK/PD 的研究，包括脂肪、骨髓、肌肉、肾脏、脾脏等。

3 化合物在种属间生物利用度变异系数大，比如大鼠20%，犬中120%，这个在研究当中怎么剖析原因呢，应该重点关注什么？
蒋品博士：在药物研发中，我们经常会遇到变异性不同的药物。高变异性药物可能受到多种因素的影响，例如在吸收环节中，药物的溶解度和渗透性可能是一个关键因素。即使在体外实验中配的是solution 或者是suspension，但在进入胃肠道后，可能会发生变化从而影响药物的吸收和分布。

那么如果大鼠20%，一般小动物CV 小于30%认为是变异非常小的。大动物一般变异比较大，2-3倍也非常常见，除了动物的个体差异，化合物的特性也值得关注。但是如果犬的话需要分析变异是清除做主导还是吸收做主导的变异；吸收是否会有pH值的影响等因素。重点考虑吸收方面的话，考虑药物体外溶出是否表现出pH值依赖性。对于表现出pH依赖性的药物，我们可能会采取一些干预措施，比如调整胃酸分泌，法莫替丁，五肽胃泌素提前的介入，这些都是我们常用的策略，可能会帮助犬的CV 变异变小。

4 临床已经开展DDI研究，还需要补做体外SLC的底物研究吗？

蒋品博士：因为不确定您是什么时候提交的IND。按照新的指导原则如NMPA 2021、FDA 2020年版，以及ICH M12。我们会建议在IND阶段就去开展SLC的底物和抑制研究。如果已经临床开展DDI研究，也可以和PI一起讨论之后再确定是否需要对现有的临床试验方案进行调整。同时此时开展SLC研究时，因为有了更多的临床PK和DDI数据，体外SLC底物研究的浓度设计，有了更多的参考。

5 PCC分子筛选时，药效可以，但是体内高剂量耐受性较差。需要进行哪些细分的毒理（单次给药的药代数据还不错），需要提高安全窗口吗？

蒋品博士：关于药物安全性评估的建议，我们有资深的毒理学家可以进一步讨论。如果药物显示出良好的药效但耐受性较差，需要确定一个耐受性的安全窗口。需要考虑多个因素，例如多次给药的安全性，种属之间的对比，药物是肿瘤还是非肿瘤等。重要的是要进行风险和获益相匹配，以确保药物的安全性和有效性。常规GLP之前阶段的毒理开展，可以进行一些体外和体内试验，一些体内MTD和DRF研究可以先开展。

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