美问必答 | 答疑时间到，一起探索杂质结构鉴定与解析的新进展！

杂质结构的鉴定与解析是确保药品安全性和有效性的核心环节。不充分的杂质研究可能引发药品安全性和有效性的风险，因此，科研人员和生物医药企业必须通过一系列试验来确保杂质得到有效的控制和管理。
美迪西云讲堂邀请工艺分析部吴艺岚和大家一起探讨杂质结构解析的最新进展，为大家解答如何优化试验操作。点击链接“https://www.medicilon.com.cn/video/impurity-identification-analysis.shtml”，回顾吴艺岚老师的整场直播!

01 单晶衍射和粉末-X射线衍射有什么区别？

吴艺岚：两者都可以用来测试晶体结构。单晶衍射是一种精确的晶体结构分析技术，专注于研究单个纯物质的晶体。通过培养单晶体，我们能够观察到原子在晶体中的周期性排列。当单晶体受到X射线的照射时，会发生衍射现象，衍射图样的分析使我们能够揭示原子在晶体中的精确排列，从而完成晶体结构的解析。

粉末-X射线衍射则是一种广泛应用于多晶体结构分析的技术，特别是在药物晶型研究中。它能够帮助我们区分药物的不同晶型，甚至识别无定形物质。在药物筛选过程中，粉末X射线衍射用于确认药物的晶型是否满足质量要求。通过测定X射线的图谱和数据，我们能够在后期的质量控制和研究中，利用这些信息进行深入分析。

02 进行结构鉴定时，什么时候会做TGA，DSC呢？

吴艺岚：热分析技术在药品质量控制中的应用虽然相对有限，但其重要性不容忽视。根据中国药典2015年版，并未明确规定使用热分析仪器作为药品质量控制的必检项目。然而，在药品局审批的企业注册中，DSC主要用于测定药品的熔点。2022年版中国药典对热分析的应用趋向于药品晶型研究。例如，TGA能够反映药品质量随温度变化的情况，如脱溶剂、融化或分解，从而提供药物热稳定性的相关信息。DSC则反馈结晶、融化以及转基因熔点等现象，为药物的结构鉴定提供关键数据。如果药物含有结晶水或为溶剂化合物，或者存在多晶型，热分析技术便成为不可或缺的分析手段。

03 什么时候需要用高分辨质谱来进行元素分析的补充研究？
吴艺岚：在药物分析领域，当涉及到含有氟和磷等元素的药物，元素分析对部分元素不能定量检测时，可以借助高分辨质谱仪来补充研究。高分辨质谱技术以其卓越的灵敏度和精确度，能够对药物元素进行准确的定量分析，从而为药物的全面成分分析提供重要补充。

04 请问高分辨代替元素分析纯度要求多少？

吴艺岚：在化学药物原料药结构确证研究的技术指导原则有一个参考，原料药必须达到99%的纯度标准，同时将杂质含量控制在0.5%以下。

05 为什么化合物ESI不出峰就说明化合物极性小呢？

吴艺岚：从检测原理上，ESI是利用电喷雾电压使溶液中的带电粒子在电场作用下形成细小的液滴。通过气体吹扫溶剂，液滴在锥形筒内迅速蒸发，产生所谓的“库伦爆炸”，从而实现化合物的离子化。极性较大的化合物更易于在电场中带电，这使得它们在ESI源中更容易形成离子。而APCI实质上是一种大气压化学电离过程。在电场的作用下，溶剂分子首先被电离并带电。随后，这些带电的溶剂分子与被分析物发生相互作用，将电荷转移到分析物上，形成分子离子。所以小极性化合物再APCI源下更容易出峰，而在ESI源下出峰就弱了。

06 请问重水交换一般怎么进行呢？如果水峰与样品峰有干扰，怎么解决呢？

吴艺岚：重水交换是一种用于鉴定活泼氢的分析技术，在样品比较珍贵的情况下，可以通过回收核磁检测样品并加入50~100微升的重水进行处理。之后，样品需经过充分混合，再进行核磁共振（NMR）检测。

当样品信号峰与重水残留的水峰信号发生干扰时，活泼氢交换可以使用其他氘代试剂，例如氘代甲醇，氘带乙酸，感觉氘代试剂的实际出峰还有化合物的溶液稳定性。来选择活泼氢交换的氘代试剂，来移除干扰。

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