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美研 | 创新药皮肤用制剂的开发思路
2021-11-26
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中国历史上广泛使用的传统贴膏药如黑膏药即属于透皮给药范畴。但其以中成药为主,载药量低、药理不明、副作用大。上世纪70年代,美国和日本开始兴起现代化透皮给药制剂。透皮给药是一种前瞻性的给药策略,可以弥补传统给药系统的局限性。

美迪西在透皮给药制剂体外评价方面有丰富的项目经验,配备相应透皮及检测仪器(LC-MS/MS),可在化合物筛选、新药申报、已上市化学药品药学变更、一致性评价、仿制药申报等涉及体外评价的项目提供专业而高效的服务。

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透皮给药原理

药物透皮给药系统 (Transdermal drug delivery system,TDDS)或经皮吸收制剂,是指在皮肤表面给药,药物以恒定速率(或接近恒定速率)透过皮肤表面进入循环系统,经皮吸收制剂既可以起局部治疗作用也可以起全身治疗作用。透皮给药系统包括贴剂、软膏剂、硬膏剂、涂剂和气雾剂等。
皮肤主要由角质层、生长表皮、真皮和皮下组织构成 (角质层和生长表皮合称表皮)。此外还包括毛囊、皮脂腺、汗腺等附属器。表皮由内而外可分为角质层、透明层、颗粒层、棘层和基底层。其中角质层是由死亡的角质化细胞和纤维化蛋白组成,是影响药物吸收的主要屏障。药物的经皮吸收主要是通过皮肤表面的药物浓度与皮肤深层的药物浓度之差为动力,以被动扩散的方式进行。

人体皮肤示意图.jpg

人体皮肤示意图[1]

药物透皮吸收的过程为:①药物向角质层扩散:②药物在角质层内扩散:③药物在表皮和真皮中扩散:④药物被真皮中毛细血管所吸收:⑤药物随血液进入体循环。

透皮给药发展

第一代:基于扩散的透皮给药

自从1979 年 FDA 批准东莨菪碱(Transderm scop) 透皮贴上市以来,目前已有多种药物透皮给药制剂上市。然而,由于表皮的生理屏障,适用于贴剂制剂的药物数量受到严重限制。绝大多数第一代透皮药物具有高度亲脂性,分配系数大于104,粒径小,分子量不超过400 Da。取决于药物分子的物理化学性质的透皮给药的先行系统对于其治疗目的是有效的,但应用范围有限。因此,进行了大量努力以使更多候选药物可经皮应用并进一步提高其递送效率。

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第一代透皮给药技术:通过药物的自然扩散[1]

第二代:带驱动的非侵入性透皮给药

第二代透皮给药策略寻求在不破坏皮肤结构的情况下使用化学增强剂或外部能源最大限度地提高药物对皮肤的渗透性。化学增强剂通过与构成皮肤的蛋白质相互作用并增加药物溶解度来促进药物渗透皮肤。与皮肤刺激物(例如二甲基亚砜 (DMSO)、二甲基甲酰胺 (DMF) 和恶唑烷酮)相比,可以使用更温和的化学增强剂(例如脂肪酸、尿素和吡咯烷酮)。乳液是非侵入性透皮给药的主要策略之一,因为它们在透皮制剂中溶解了广泛的亲脂性和亲水性药物。乳液的吸收曲线由液滴大小、组成和表面电荷决定。特别是,将载体颗粒的尺寸减小到微米或纳米级一直是比较建议的策略,因为较小的液滴可以很容易地渗透到皮肤屏障的紧密连接处。

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第二代透皮给药技术:通过外部刺激驱动给药[1]

第三代透皮给药技术:微创透皮给药

由于已经认识到无创透皮递送的局限性,因此到第三代采用了微创透皮递送的替代方法。对皮肤的侵入只涉及破坏角质层,从而将表皮破坏限制在临床安全水平,同时将大量亲水性药物和大分子更有效地输送到皮肤内层。目前使用高功率能量模式(例如射频、超声波和激光)和各种类型的微针来刺穿皮肤并增强药物输送。然而,应尽量减少对皮肤的破坏并仔细控制,以使其快速恢复。

第三代:通过微针介导的皮肤层破坏和微针伴随的各种功能增强药物转运.jpg

第三代:通过微针介导的皮肤层破坏和微针伴随的各种功能增强药物转运[1]

第四代透皮给药技术:受控和反馈诱导的透皮给药

个性化治疗与传统医学治疗的不同之处在于其能够根据每个人的病理生理状况优化治疗。个性化治疗的建立需要基于对患者生理参数的准确实时观察来系统地控制给药剂量,以确定疾病的进展和药物的疗效。为了应对日益增长的个性化治疗需求,由软件生物电子学提供支持的先进透皮给药系统已成为下一代给药方法的一种策略。超薄的可穿戴设备的快速发展促进了生物电子设备在皮肤贴片领域的应用。这种“皮肤贴片”含有传感器,可准确地测量多种生理和生化信号,执行器以受控方式将能量传输到载药贴片,然后传感器随后收集有关药物治疗功效的信息。根据完整的反馈回路,可穿戴设备和给药贴片的协同性能为个性化治疗提供了一个新的平台。

第四代透皮给药技术:在可穿戴设备的帮助下,用于患者定制治疗.jpg

第四代透皮给药技术:在可穿戴设备的帮助下,用于患者定制治疗[1]

正如第一代、第二代和第三代透皮给药策略所证明的那样,克服皮肤屏障对药物渗透的挑战并提高透皮给药效率的研究已经显示出相当大的成功。从简单的贴片到复杂的微针,提高药物输送效率的各种方法仍在进行中。随着透皮给药的日益普及,设备辅助的透皮给药为响应疾病的实时进展提供了一种新的给药范例。

透皮给药市场前景和挑战

透皮给药产品未来市场空间大,其可以避免口服给药途径的胃肠道刺激和肝脏首过效应,可维持恒定持久的有效血药浓度;使用方便。这些优势使透皮给药技术已成为开发新产品的热门手段,因此未来市场空间巨大。2018年,透皮和黏膜给药制剂新剂型工艺技术基础研究被列入重点产品和服务。据Research and Markets预测,全球透皮给药市场在2025年将超过900亿美元。鉴于透皮给药更人性化的给药特点以及透皮技术的不断发展,会具有更广阔的前景。
但是透皮制剂仍然存在一些尚待解决的问题,透皮制剂行业正在攻关新的透皮辅助技术,促进药物分子的透皮能力,从而扩展更多的药物类型和适应症,如化学促渗与物理促渗两种技术。化学促渗指添加其他化学成分,增强药物分子的穿透能力;物理促渗指利用外界能量来改变皮肤屏障性质或增加药物分子能量,包括离子导入、超声波法、电穿孔、热穿孔、微针、激光等多种技术。

透皮给药特点

TDDS可实现无创性给药,与常规药物相比,它具有以下特点:

药物吸收不受消化道内pH、食物、转运时间等因素影响;

对于局部用药可直接作用于靶部位发挥药效;

避免肝脏的首过效应和胃肠因素的干扰;

可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应,降低胃肠给药的副作用;

长时间维持恒定的血药浓度,避免峰谷现象,降低药物的毒副作用:

延长有效作用时间,减少用药次数,提高用药依从性等。

减少个体间差异,患者可自主用药,也可随时停止用药,灵活给药等。

局部外用制剂举例

尽管透皮给药已经从第一代发展到第四代,但目前乳膏、软膏和凝胶等一直是常用的局部外用制剂剂型。
乳膏剂、软膏剂、凝胶剂等在主要质量特性(黏度、药物晶型、粒度及粒度分布、液滴粒径、含量和均匀性、有关物质)一致的基础上,可通过体外释放对比和透皮吸收对比试验来评价仿制药和参比制剂的质量和疗效的一致性。如二者体外释放及体外透皮吸收均一致,可不要求进行非临床研究和临床试验;如药学研究难以充分评价质量一致且有合适的病理模型,可开展相应的非临床对比研究;如以上研究仍不能确定仿制药与参比制剂的生物等效,则建议开展临床对比研究。
体外释放(IVRT)及体外透皮(IVPT)试验是目前评价外用制剂(如乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、贴剂、搽剂等)剂型与处方的重要手段。美迪西在透皮给药制剂体外评价方面有丰富的项目经验,配备相应透皮及检测仪器(LC-MS/MS),可在化合物筛选、新药申报、已上市化学药品药学变更、一致性评价、仿制药申报等涉及体外评价的项目提供专业而高效的服务。
乳膏剂、乳剂一般由油相和水相组成,需关注与参比制剂的处方差异。原则上仿制药应选用与原研产品类型一致的表面活性剂。工艺方面应注意分析工艺条件及关键工艺参数的合理性,明确与参比制剂工艺的差异。对主药呈混悬状态的局部外用制剂,应对主药的粒径与粒径分布等指标加以控制,并通过体外溶出研究等手段来确认与原研产品释放行为的一致性。
凝胶剂是一种适用于皮肤、黏膜及腔道给药的剂型,经皮肤给药发挥全身或局部治疗作用,使用方便;且其所用辅料无毒且可生物降解,安全性好;具有明显临床优势。此外,其通过控制药物存在形式或调整凝胶基质的组成可实现缓释、控释给药。
生产工艺研究方面,软膏剂、凝胶剂,需注意对原料的预处理工艺(如微粉化处理)、加入方式及分散手段进行研究。需保证仿制药与参比制剂中药物晶型、粒度及粒度分布、含量均匀性等关键质量指标的一致。乳膏剂、乳剂,需对物料加入的顺序、溶解温度、剪切速度及时间进行研究,关键工艺参数可能对产品质量产生较大影响,进而影响到产品的有效性。

美迪西可合作开发局部外用制剂举例

美迪西潜心透皮制剂研究多年,美迪西制剂部致力于为客户提供一站式、系统化的制剂开发服务,可承担从项目评估立项、制剂工艺研究、质量标准制定与研究、临床样品生产、注册报批等全过程的制剂研发创新工作。
产品作用简介
他克莫司软膏一种非激素类的消炎外用药,主要作用是抗炎,免疫调节等,可以释放抗组胺,能够有效减轻皮肤炎症的发展,同时具有一定的止痒作用。
米诺地尔酊一种周围血管舒张药,局部长期使用时,可刺激男性型脱发和斑秃患者的毛发生长,属于促进毛发生长剂,可用于治疗男性脱发和斑秃。
黄体酮阴道缓释凝胶一种孕激素类药, 用于辅助生育技术中黄体酮的补充治疗。黄体酮阴道缓释凝胶在国内的应用日益增加,使用方便舒适,而且黄体酮阴道缓释凝胶吸收入血的黄体酮比例很少,从而减少全身副反应的风险。

总结与展望

透皮给药是一种前瞻性的给药策略,可以弥补传统给药系统(包括口服和注射方法)的局限性。透皮给药方便且无痛,且副作用小。然而,皮肤中的生理屏障破坏了传统贴剂的递送效率,将候选药物限制为小分子和亲脂性药物。长期以来一直被认为不适合药物输送的皮肤,目前以其生理意义和便利性拓宽了药物输送策略的可能性。越来越多的药企在积极进行经皮给药技术的开发,相信会有更多新的经皮给药系统在不久的将来问世。

参考文献

[1] Hyunjae Lee, et al. Device-assisted transdermal drug delivery. Adv DrugDeliv Rev. 2018 Mar 1;127:35-45.
[2] Mark R Prausnitz, et al. Transdermal drug delivery. Nat Biotechnol.2008 Nov;26(11):1261-8.
[3] Muhammad Yasir Siddique, et al. Microemulsified Gel Formulations for Topical Delivery of Clotrimazole: Structural and In Vitro Evaluation. Langmuir. 2021 Nov 23;37(46):13767-13777.

美迪西透皮给药服务范围

美迪西在透皮给药制剂体外评价方面有丰富的项目经验,配备相应透皮及检测仪器(LC-MS/MS),可在化合物筛选、新药申报、已上市化学药品药学变更、一致性评价、仿制药申报等涉及体外评价的项目提供专业而高效的服务。

服务范围

乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、搽剂、贴片等的研究与开发

外用制剂的体外释放与体外透皮研究

经典案例

他克莫司软膏、米诺地尔酊、克林霉素磷酸酯过氧苯甲酰凝胶、黄体酮阴道缓释凝胶、甲硝唑阴道凝胶、醋酸曲安奈德乳膏、盐酸奈康唑乳膏等等
美迪西透皮制剂研发平台欢迎各位有需要的医药企业垂询,与美迪西共同合作完成透皮制剂的研发工作。如有需求请发送邮件至:Marketing@medicilon.com.cn,欢迎大家咨询和交流~
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