老药新用肺癌靶向药物将迎来2.1时代

背景技术

到目前为止，在癌症治疗的技术领域中一共出现了三次历史上的飞跃，第一次飞跃是从1943年开始，以各种细胞毒化疗药物为主要治疗手段的1.0时代。第二次飞跃是从1990年开始研究，在2000年以后开始在临床上使用，至今已得到广泛应用的靶向药物。随着第一个抗癌靶向药物伊马替尼在市场和临床实践中的强势表现，抗癌治疗的2.0时代被揭开序幕。第三次飞跃是免疫疗法的出现，这些药物通过激活人体自身的免疫系统来对抗癌细胞，在晚期非小细胞肺癌的治疗中，免疫治疗将5年生存率从以前的4%提高到16%，而且免疫治疗理论上对多种癌症有效，这也是被医学界称之为“神药”的原因。
与化疗药物相比，靶向药物可以选择性的作用于癌细胞，避免化疗药物因作用于所有细胞(包括正常细胞和癌细胞)带来的较强的毒副作用。在肺癌治疗领域内，EGFR是首个被发现的高价值靶点，当人们发现表皮生长因子受体(EGFR)突变与肺癌肿瘤细胞增殖密切相关以后，非小细胞肺癌的精准治疗时代正式开启。之后，针对EGFR、ALK、MET、ROS1、BARF等靶点的肺癌药物陆续被开发上市。尤其是针对EGFR的靶点药物研究更是多点开花、遍地结果。一代药物有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代药物有阿法替尼、达克替尼，三代药物有奥希替尼。这些药物无论是用于一线还是二线治疗，均击败了基于铂剂的双药化疗等标准疗法，疗效和安全性方面都具有充分的循证医学证据(INTEREST、IPASS、FIRST SIGNAL、WJTOG3405、NEJ002、TOPICAL、TORCH、OPTIMAL、EURTAC、AURA、AURA2 、AURA3、FLAURA)。1至3代EGFR-TKI的反应率高达50-80%，奥希替尼更是各种光环傍身，由于首次解决了一、二代药物获得性耐药的问题，成为美国FDA批准最快的抗癌药物，在审批速度远不及欧美国家的我国，更是创造了历经7个月的审评时间就被CFDA批准上市的记录，奥希替尼在出世以后更是横扫千军，2017 EMSO公开了奥希替尼与一线靶向标准疗法(吉非替尼和厄洛替尼)头对头的研究结果，奥希替尼长达18.9个月的PFS以及更好的安全性(三级以上的不良事件发生率，奥希替尼34% VS 标准EGFR-TKI 45%)更是在医学界备受瞩目。目前，以上这些靶向药物主要是应用于局部晚期(ⅢB期)和晚期(Ⅳ期)的非小细胞肺癌(这些靶向药物在美国上市的时间和对应的靶点见表1)，早期、中期、中晚期的非小细胞肺癌仍然以术后辅助化疗为主要治疗手段，由于化疗副作用很大，很多体力较弱患者很容易出现不耐受的情况。

老药新用，肺癌靶向治疗提前至II–IIIA期

对肺癌一定要先分期后治疗，因为正确分期是正确诊疗的基础，最新的肺癌分期仍然是基于TNM。肺癌可以分为Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期，按照临床表现，早期(Ⅰ期)—有肿瘤，但无转移、无浸润；中期(Ⅱ期)—出现胸膜浸润；中晚期(Ⅲ期)—出现颈部淋巴、纵膈淋巴、肺门淋巴等一处或多处转移；晚期(Ⅳ期)—出现脑、骨、肝、肠等一处或多处转移。由于复发率高，II–IIIA期非小细胞肺癌的5年生存率仅约40%，非小细胞肺癌术后的辅助化疗虽然能够延长生存，但是5年生存率仅仅延长5%，70-80%的患者并不能从辅助化疗中获益。
由于辅助化疗获益有限而且毒性较大，而EGFR突变频率在亚洲人群中最高。基于此，研究者发起了多项术后靶向药物辅助治疗相关研究，但临床研究的进展并不是一帆风顺，早期开展的BR19试验评估了吉非替尼在完全切除的IB期–IIIA期非小细胞肺癌的辅助治疗效果，研究表明，与安慰剂相比，吉非替尼组的无病生存期和无进展生存率均未有所改善。另一项针对厄洛替尼的研究(RADIANT)得到了同样的结果，RADIANT是一个国际多中心，随机，双盲，安慰剂对照研究，患者为携带EGFR基因突变的完全切除的IB-IIIA期非小细胞肺癌。共有973个来自19个国家204个中心的完全切除肿瘤的病人，患者以2:1的比例被分配到厄洛替尼组(150毫克，每日一次)或安慰剂组，连续给药2年。分层因素包括肿瘤分期、组织学、既往辅助化疗、吸烟状况、EGFR扩增状态和国家。主要终点是无病生存期(DFS)；次要终点为总生存期(OS)和EGFR突变的肿瘤患者的DFS和OS。在DFS方面，厄洛替尼组和安慰剂组无统计学差异，在EGFRm阳性组，虽然厄洛替尼DFS数据更优(中位数，46.4 v 28.5个月；风险比，0.61；95% CI，0.38到0.98；P=0.39)，但无统计学意义，总生存的数据尚未成熟。EGFRm阳性的患者需要做进一步评估。
在经历了前方的几次失败以后，研究者们驻足反思，再次上路。后续的研究发现，吉非替尼作为术后辅助治疗，疗效优于基于铂剂的双药化疗标准疗法。研究结果来自一项随机、开放的三期临床研究CTONG1104，对比了辅助吉非替尼治疗和辅助长春瑞滨联合顺铂治疗两者的疗效。在这项研究中，共筛选483例患者，入组222例患者(55名不符合入组标准，206名是EGFR野生型或EGFR状态不能通过中心实验室测试确认)，以1:1的比例随机分配到吉非替尼组(G组)和长春瑞滨联合顺铂组(VP组)。中位随访时间为36.5个月(IQR23.8–44.8)。吉非替尼组的中位DFS(28.7个月[95% CI 24.9–32.5])明显优于长春瑞滨联合顺铂组(18.0个月[13.6–22.3]；风险比为0.60, 95% CI 0.42–0.87；p=0.0054)。安全性评估在随机入组并至少接受过一次治疗的患者中进行，G组(n=106)中，最常见的3级或3级以上的不良事件为丙氨酸转氨酶和门冬氨转氨酶升高(2%)，VP组无该不良事件。在VP组(n=87)中，最常见的3级或3级以上的不良事件是中性粒细胞减少(34%)，G组中性粒细胞减少为0，白细胞减少(VP组，16%与无，G组)，呕吐(VP组，9% vs 0，G组)。严重的不良事件，7% (G组) vs 23% (VP组)。吉非替尼组无间质性肺病，无与治疗相关的死亡事件。G组仅有5人不接受治疗，VP组多达23人，吉非替尼的依从性明显更好。
以上的数据均表明，对完全切除的II–IIIA期(N1–N2)EGFR突变的非小细胞肺癌患者，相比于长春瑞滨联合顺铂辅助治疗，吉非替尼辅助性治疗的DFS明显延长。而且毒性更小和生活质量明显改善，辅助性吉非替尼已经成为一种非常有潜力的治疗方法。然而，吉非替尼在24个月之后的获益可能是有限的，总体生存数据尚未成熟。

肺癌靶向药物迎来2.1时代

在非小细胞肺癌术后辅助治疗中，DFS通常是最重要的疗效指标。DFS被Ramaswamy等多名ASCO国际专家一致认为是比总生存期更关键的指标。而PFS则是晚期肿瘤疗效评价的重要指标。CTONG1104是首个头对头三期临床试验并证明了：辅助治疗完全切除的II–IIIA期(N1–N2) EGFR突变的非小细胞肺癌患者，与双药化疗相比，吉非替尼在DFS延长、毒副作用降低、生活质量改善等方面都具有明显的优势。笔者会继续关注临床试验的进展情况。此外，其他EGFR-TKI在此方面的研究也正在布线。如果CTONG1104研究的总生存数据并没有显示出两组疗法的差异。来自正在进行的ALCHEMIST (NCT02193282)和ADAURA (NCT02511106)试验将会揭晓靶向药物辅助治疗是否可以带来总生存获益。总之，此项研究结果在肺癌靶向治疗领域可谓是不小的突破，意味着EGFR-TKI靶向药物可扩展用于更多EGFR突变的非晚期肺癌群体，其2.1时代即将到来。

参考文献

[1] Mok, T., Wu, Y., Thongprasert, S., Yang,C., Chu,D., Saijo, N. et al. (2009) Gefitinib or carboplatin–paclitaxel inpulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 361: 947–957.
[2] Rosell, R., Carcereny, E., Gervais,R., Vergnenegre, A., Massuti, B., Felip, E. et al. (2012) Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutationpositive non-small-cell lung cancer (EURTAC): amulticentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 13: 239–246.
[3] Yang, J., Wu, Y., Schuler, M.,Sebastian, M., Popat, S., Yamamoto, N. et al. (2015) Afatinib versuscisplatin-based chemotherapy for EGFR mutationpositive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol 16:141–151.
[4] Kelly, K., Altorki, N., Eberhardt,W., O’Brien, M., Spigel, D., Crinò, L. et al. (2015) Adjuvant erlotinib versus placebo in patients with stage IB-IIIA non small-cell lung cancer (RADIANT): arandomized, double-blind, phase III trial. J Clin Oncol 33: 4007–4014.
[5] Mok.T.et al. (2017) Osimertinib or Platinum–Pemetrexed in EGFR T790M–Positive Lung Cancer.N Engl JMed;376:629-40.
[6] 第八版国际肺癌TNM分期修订稿解读[J]，叶波，中国肺癌杂志，2016第6期
[7] Y- L, Wu. et al. Gefitinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant treatment for stage II–IIIA (N1–N2) EGFR-mutant NSCLC (ADJUVANT/CTONG1104): a randomised, open-label, phase 3 study.Lancet Oncol.2017.