美国仿制药一致性评价政策要点

在美国仿制药发展历史上，也曾对已上市的新药及其仿制药进行再评价，其中最具代表性的是1966-1969年的实施的“DESI”项目（Drug Efficacy Study Implementation，药效研究实施方案），提升了原研新药质量水平，也将仿制药一致性的评价水平由简单的“化学成分类似”升级为“生物等效”。1984年《Hatch-Waxman法案》拓展了可以通过“一致性评价”上市的药品范围，并规范细化了一致性评价流程及标准，奠定了美国现代仿制药审评制度的基础。
本文归纳了美国现行的一致性评价的操作流程、质量标准、法规政策体系等，以期对完善我国仿制药质量一致性评价提供借鉴和建议。

评价机构及审评程序

美国负责药品审评的机构是FDA下设的药品审评与研究中心（CDER，简称药审中心），负责仿制药审评的是中心下属的仿制药部（OGD）。注册审评还需要执法部和药政事务办公室参与。仿制药部包括化学审评1、2、3室，生物等效性审评1、2室以及药品说明书和项目支持部。
美国仿制药一致性评价以及上市许可授予采用“一报一批”的简化申请程序，申请人按照相应的要求完成生物等效性实验后，即可以申请ANDA。仿制药申请者应提交通用技术文件（CTD），共包括4个模块内容：管理和处方信息、总结和概述、产品质量信息、临床研究报告，其中最核心的“临床研究报告”提交的是生物等效性方面的信息。经过初步审查资料完整性后，仿制药部或药审中心进行“生物等效性审评”“化学／微生物审评”以及“标签审评”；若生物等效性存疑或不可接受则出具生物利用度缺陷通知；若“化学／微生物”审评或标签存在问题，则出具不予批准通知。三部分均通过审查后进行生产现场检查，符合要求者即可获得ANDA批准，允许上市。此种审批程序下仿制药审批时限仅为180天左右。

《橙皮书》制度

为了保证仿制药质量,美国法律要求仿制药必须与指定的参比制剂药学等效和生物等效,以避免仿制过程中的质量误差传递。1979年，美国确立唯一的法定参照药（Reference Listed Drug）的环节被以法律的形式加以规定并被明确写入《橙皮书》（《经过治疗等同性评价批准的药品》）。《橙皮书》按照治疗等同性原则将药品进行分类，并详细列示了参比制剂及其专利情况（时间、持有人等），为仿制药注册审批提供便利。《橙皮书》内容自1997年后在FDA网站公开，实行每月动态调整。超过专利期产品将被调出，新批准产品被写入。FDA每年都出版新版的《橙皮书》。

试验机构管理

FDA要求开展生物等效性试验的临床研究中心符合《药物临床试验质量管理规范（GCP）》，生物分析实验室符合《药物非临床研究质量管理规范（GLP）》即可，对地域没有限制。临床试验机构不需要经过FDA审批资质。临床试验申办者可以自由选择符合管理规范的临床试验机构，并及时在美国临床试验网站（Clinical Trials.gov）进行相关的试验信息登记。美国对于临床试验是以监管个人行为为主的模式，监管对象包括主要研究者（PI）、常驻临床中心的协调员（CRC）、临床监查员（CRA）等。FDA主要关注点是申办方和研究者，而试验机构只发挥平台作用，不进行重点管理。

专利链接制度

专利链接制度指的是仿制药上市批准与创新药品专利期满相“链接”及FDA与美国专利商标办公室（USPTO）的职能相“链接”。该制度协调专利持有者及仿制企业之间的利益。

专利期补偿

由于专利审查会用掉一定的时间，审评新药申请也需要相当的时间。因而《Hatch-Waxman法案》对FDA审评期间损失的专利时间进行有条件补偿，但最多只能加5年，且补偿后有效专利期不得超过14年。药品专利保护期限补偿制度有效地延长了新药上市的实际专利期，推动了新药的研发。

数据独占制度

FDA为保护新药申请人为获得首次上市批准而提交的能够证明药品安全有效的试验数据，按照药品的不同具体类型，为其提供不同期限的数据保护期。化学实体的数据独占是5年，罕见病用药为7年，儿科用药在原有专利期加上6个月。独占期间不受理相同品种的仿制药上市申请；除非其自行取得安全有效的数据或取得新药证书持有人的“使用授权”。

Bolar例外

又叫“专利侵权豁免规定”，仿制药研发厂家为了上市申请的目的，在原研药专利期内进行仿制药研发，不被视为侵权。此条款为专利期届满前仿制药尽快获得上市审批所需的数据提供了法律依据，削减了原研药专利期满后的实质性垄断，有利于仿制药市场的发展。

专利声明

仿制药申请时必须对其法定参照药所列的专利提供至少一项声明：（1）《橙皮书》没有列明参照药的任何专利；（2）专利已经到期；（3）专利到期之前仿制药不寻求批准；（4）参照药专利无效。可以立即批准包含第一项或第二项专利声明的符合批准条件的简化新药申请。对包含第三项专利声明的简化新药申请，则可以给予还未生效的批准，等专利过期后才生效。对以第四项声明为基础的仿制药申请（即专利挑战申请），必须通知参照药的专利持有者。参照药专利持有者在收到通知后，可以在45天内提起诉讼，此时FDA对简化新药申请的批准将被自动延期30个月。为了防止原研药企业滥用30个月延迟期，使仿制药企业陷入多年法律纠纷，2003年颁布的《医疗现代化法》规定原研药公司对每个产品只能提出一次30个月延迟期申请，如果在延迟期结束之前，法院认定专利无效，便允许仿制药上市。
第一个递交第四项声明且专利药挑战成功的仿制药（首仿药），可以获得180天的市场独占期。如果在同一天有多个仿制药成功挑战，那么都可拥有该独占期。在此期间FDA不再批准相同的ANDA上市，仿制药可以按照专利药的80%的价格销售。这极大的激励了仿制药企业向创新药挑战的积极性。

生物等效性试验（BE）豁免

2000年8月起，FDA发布多个BE豁免的指导原则；针对具体药物，推出了《特定药物的生物等效性评估指导意见》。FDA提出的试验豁免条件基本是基于BCS分类系统，如口服固体速释制剂（除口腔内吸收制剂）、BCSⅠ类等。一般而言，如果同种药品相同剂型的高规格进行了BE试验，则活性成分及辅料成相似比例的低剂量可申请豁免。在特定药物BE指导建议中，存在一些经过长期临床有效性证明的可以通过参比制剂比较体外溶出曲线来考察一致性的，如异烟肼片、泼尼松片等，这些品种不推荐采用体内试验。