临床有效性评价是仿制药企必补课

【消息】 近日，CFDA组织起草了《仿制药质量和疗效一致性评价临床有效性试验一般考虑（征求意见稿）》，10月15日前向社会公开征求意见。

该文件是此前《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》等指导原则的补充文件。
自2015年8月《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号），以及2016年初《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）两份重要文件发布以来，国家食药监管部门明确了对于仿制药必须分批/分步骤进行质量与疗效一致性评价工作的要求，在技术路线上采取以与参比药品（制剂）进行生物等效性试验的方式为主，对高溶高渗类（参考BCS-1分类）仿制药以考察不同条件下的溶出行为一致，并结合临床综合评价的方式来推进。
随后，主管部门陆续发布了参比制剂遴选和认定的一般性原则，企业层面则陆续进行了参比制剂推荐及备案。从仿制药质量与疗效一致性评价工作推进的情况来看，仍然有相当数量的仿制药由于各种原因难以找到或确定参比制剂。对于这类仿制药的质量与疗效一致性评价工作，本次征求意见稿明确了必须用开展临床有效性试验来进行评价。
意见稿再一次阐释了仿制药质量与疗效一致性评价工作必须以药品的临床价值为判定标准的最高原则。
多年来，对于仿制药一致性评价的技术路线一直存在“溶出派”和“BE派”之争，前者以日本近年来推进仿制药质量提升的实践为参考依据，并根据我国产业界低水平重复发展的现实状况提出，应该说具有一定的产业民意基础。但用不同条件下多条溶出度曲线与参比制剂溶出曲线进行拟合的情况来进行仿制药质量与疗效一致性评价的方法，在逻辑上仍然存在着“假阴性”和“假阳性”的统计学基础：前者对应存在患者用药质量风险，后者对应企业面临失实的评价风险。
同时，应当客观认识到，日本药品监管当局在推进溶出行为一致性评价工作的同时，其工作基础仍然是以仿制药的BE评价结论一致为主。因此，我国主管部门在决定仿制药质量与疗效一致性评价的技术路线时，最终选择了以ICH监管框架下通行的判定准则——即以仿制药的生物学评价作为一致性评价判定的基本原则。这个技术路线也吻合主流药品监管体系评价仿制药质量与疗效一致性的“五步策略”：药学基础一致；cGMP规范下生产；生物等效；标签（说明书）一致；以及临床等效。
确定上述技术路线之后，对于我国以仿制药为主的制药工业体系而言，仿制药质量与疗效一致性评价工作带来的技术压力、经济压力、政策压力以及市场风险不言而喻。对大多数企业来说，为满足仿制药质量与疗效一致性评价的要求，都需要下极大的决心、付出极大的努力来推进相关工作。
此次文件发布，对于评价技术不明确、缺乏参比制剂的这类仿制药的一致性评价工作指明了评价要求，最终必须以进行临床疗效验证的方式来进行。仿制药企投入不菲的试验方案设计、实施、总结和报告工作必须列入议事日程。鉴于仿制药质量与疗效评价的时间阶段性目标已明确，届时无法通过一致性评价的仿制药品种面临准入出局的命运，相关企业应当审时度势，理性决策。
当然，也应看到，即便是对这类找不到且无法确定参比制剂的仿制药要求进行临床有效性试验来进行一致性评价，在此次意见稿的技术原则中，也仅提出了“以安慰剂对照或阳性对照来进行优效性或非劣效性试验”的评价标准，这是仿制药在临床上应该具备的、最基本的疗效要求，并非高不可攀。这个要求也仅是作为“药品”的最低的法定要求。如果连这个标准都无法满足，相关品种不应该具备作为“药品”而存在的资格，应当坚决从市场上清理出局。
从这个意义上来说，和药品的药学等效、生物等效的要求一样，仿制药的临床有效性评价仅仅只是我国仿制药行业补上历史上所欠缺而又必须上的一节必修课。

也来说几句<<<

未来申报新指引
毫无疑问，意见稿是国办发〔2016〕8号文件的重要执行步骤。人体生物等效性试验，是支持仿制药上市的主要临床依据，对于无法找到且无法确认参比制剂的化药仿制药，生产企业开展仿制药的临床有效性试验是为了保证患者能够用上疗效好的药物，这将对中国仿制药申报带来新的影响。
1.减少低水平重复 对仿制药的要求提高了，肯定会增加一些研发成本，这将促使药企在选择没有参比制剂的仿制药时，必须评估其临床是否急需和市场回报率，减少重复申报。
2.追踪同类药物研发进展 意见稿规定，要在临床试验中比较出试验药物的“有效性”，并首先根据背景信息和循证医学证据进行初步判断，这将促使药企在投入仿制药研发前，就必须对同类型的药物进行可行性分析和评估，并追踪同类药物的进展。
3.深入研究相关政策 意见稿指出，应参考意见稿以及其他临床试验相关文件，药企必须深入研究各有关文件和规定。由于临床试验过程的特殊性，在这些文件基础上，主管部门如果还能根据不同研发领域和不同类型药物进行指导，将更利于仿制药新政策的实施。
4.其他 值得关注的是，仿制药进行临床有效性研究，如仅使用安慰剂的话，评价其疗效的难度会增加。
市场上没有参比制剂且又是临床急需药物，说明市场同类型药物缺乏，也就缺乏临床试验的参考方案，更需要有相应临床研究指导原则，才能少走弯路，减少研发的资金和时间成本，使物美价廉的仿制药尽快上市。
另外，对于临床急需、又没有参比制剂的药物临床试验，其临床终点的判断、替代终点和标志物的选择，也是临床试验成功与否的关键。在确定之前，增加药企与审评专家的互动，有利于提高临床急需仿制药试验成功的几率。（秦卫华）

投入与否由临床价值决定

本征求意见稿作为《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》《关于发布药物临床试验的生物统计学指导原则的通告》等指导原则的补充文件，对“仿制药质量和疗效一致性评价临床有效性试验”在技术操作层面提出了更为具体的原则和要求。
意见稿反复强调了仿制药在现有治疗中的临床价值，个人理解就是，它反复提醒研究者，不仅新仿制药立项首先应考虑其临床价值，现有的仿制药品种，若在一致性评价研究中需开展临床有效性试验，同样需首先关注其临床价值。基于其背景信息和循证医学证据的情况，对临床有效性进行初步判断的结果若经不起推敲，则无需再做无意义的投入。