全球调脂药物主要靶点研究和临床情况

5月10日，由国家心血管病中心组织编撰的《中国心血管病报告2015》正式出炉。报告显示，我国民众心血管病危险因素流行趋势明显，高血压、血脂异常、糖尿病和肥胖患病率持续升高，心血管病死亡率超过肿瘤，是我国人群首位死因，其中农村为44.6%，城市为42.51%。心血管病的疾病负担日渐加重，已成为重大的公共卫生问题。

报告显示，在众多心血管疾病危险因素中，高血压、吸烟、血脂异常位列前三位，这其中公众对血脂异常的重视程度还有待加强。血脂异常是导致动脉粥样硬化、冠心病、脑卒中等心脑血管疾病的重要因素。数据统计显示，中国血脂异常的人数迅速增加，2014年的一项Meta分析，纳入2003-2013年14项研究，估算18岁以上人群中TC升高的患病率为7.9%，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高的患病率为7.6%，TG升高的患病率为13.7%，HDL-C降低的患病率为11.0%。

尽管他汀类药物在心血管疾病治疗中取得了显著进展，但是受到几个重要他汀类药物专利到期的影响，近几年全球调血脂药物市场销售出现萎缩。虽然药品销售规模萎缩，但用药刚需仍在增长，且市场上仍存不少他汀类药物未满足的用药需求，因此国内外不少药企都铆足劲研发新一代降脂效果更优的创新药物。国外研究机构预测，随着新一代调脂药物的问世，调脂药市场规模有望强力反弹。

据米内网整理数据，截止2016年5月，全球共有72个调脂药处于临床Ⅰ～Ⅲ期阶段，有2个药品和1个药品处于预注册和注册阶段。此外有约50～100个与血脂异常相关的新分子实体处于药物发现与临床前研究阶段。在研药物中，小分子治疗药物数量约占八成，生物技术药物占两成，生物技术药物主要集中在PCSK9靶点的研究中。

主要靶点临床进展

在处于临床与注册阶段的药物中，单方药物有58个，复方药物有14个。其中，单方药物研发的作用靶点主要集中在PPAR(过氧化物酶体增殖物激活受体)、PCSK9(前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂)、CETP(胆固醇酯转运蛋白抑制剂)三个靶点上。从临床进展来看，未来3年将有5～10个新一代调脂药新药面世。

    主要靶点研究情况

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1.PPAR类药物

PPAR是一类由配体激活的核转录因子，属于Ⅱ型核激素受体超家族，包括由不同基因编码的3种亚型(PPAR-α、PPAR-δ和PPAR-γ)，能调节摄入脂肪的储存和代谢。研究发现，PPAR-α与PPAR-δ是调血脂药物的作用靶点，PPAR-γ是抗糖尿病药物作用的靶点。

PPAR激动剂研发领域中，PPAR双重或三重激动剂是前些年的开发热点，代表药物如印度Zydus cadila研发的Saroglitazar，2013年6月获批在印度上市，是全球首个新型的PPARα和γ亚基的双重激动剂。该药适用于他汀类药物无法控制的由2型糖尿病引起的血脂异常和高甘油三酯血症。

但是，PPAR激动剂的研发存在巨大风险。PPAR激动剂的副作用存在很大的不确定性，主要不良反应包括增加不良心血管事件几率、某些肿瘤发生率以及可能存在肝肾毒性，近年来研发热点已逐渐转向PCSK9、CETP等其他靶点。

2.PCSK9类药物

前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)是一类新发现的调节LDL受体表达的血清蛋白。PCSK9在肝脏和小肠内合成，可在肝细胞表面与LDL受体结合，在溶酶体内降解LDL受体，从而影响LDL分解代谢，致使血LDLC水平升高。因此PCSK9已经成为新一代调脂药作用热门研究靶点。PCSK9抑制剂的研发被寄予厚望，被认为可能是后立普妥时代最强大的调脂药物。

2015年7月21日，安进(Amgen)公司研发的PCSK9抑制剂Repatha(evolocumab)拔得头筹，获欧盟批准，成为全球首个上市的PCSK9抑制剂类调脂药。随后赛诺菲与再生元合作研发的PCSK9抑制剂Praluent7月24日获FDA批准，成为美国市场上首个新一代PCSK9抑制剂类调脂药。除上述两个药物之外，在研的PCSK9药物比较有前景的还有辉瑞的bococizumab、礼来的LY-3015014和Alnylam Pharmaceuticals的ALN-PCSsc等。

3.CETP类药物

胆固醇酯转运蛋白抑制剂(cholesteryl estertransfer protein inhibitors，CETP抑制剂)可阻断胆固醇从HDL转移至VLDL/LDL，可能具有抗动脉粥样硬化、降低心血管病风险作用，近年来也被寄予厚望。Ⅲ期临床研究的小分子药物Anacetrapib(Merck);Ⅱ期临床研究的小分子药物DRL 17822 (Dr. Reddy’s Laboratories )、Icosabutate(BASF AG)、TA-8995(Mitsubishi Tanabe Pharma)是CETP 抑制剂中比较有前景的药物。

4.其他靶点药物

除上述三大主要靶点外，其他受关注比较多的靶点还有胆固醇吸收靶点NPC1L1，代表药物如海正药业在研的海泽麦布，目前已处于Ⅲ期临床阶段;甲状腺激素受体β受体激动剂，代表药物如罗氏的MGL-3196;另外值得一提的是由礼来和药明康德药业合作首创的小分子口服调脂新药LY-3202328，该药是全球首个DGAT2抑制剂(甘油二酯酰基转移酶2抑制剂)，其作用机理是能够同时降低低密度脂蛋白胆固醇以及甘油三酯。该药将在中美两国同时开展临床试验，由合作双方在中美两地共同开发、生产及商业化。若该项目研究成功，意味着国内患者有望第一次同步使用到全球最新药物。

5.复方药物

    复方调脂药物的研发方向主要集中在他汀类(HMG-CoA还原酶抑制剂)跟其他类型高血压药物联用以及他汀类与糖尿病药物联用两个方向上。