一致性评价:吃好“胡萝卜”,看清“信号灯”

此前，主管部门下发关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（下称《意见》）有关事项的公告，笔者双手点赞。

对于存在吸收过程的口服固体制剂，证明仿制药与原研药一致性一般包括：（1）体内生物等效性（BE），这是相对科学、费用也相对较高的一种办法；（2）体外等效性，即溶出度曲线相似，这是费用相对便宜的一种，间接证明体内等效，特别是体内体外相关性较好的情况下，不失为一种简单的办法；（3）与安全性关系比较大的杂质谱一致。如果仿制药中存在原研中不存在的杂质，那么相较于原研药就可能有额外的安全性风险。仿制药企业至少要提供证据证明这个风险是可控的。

“胡萝卜+信号灯”

出于各种原因，很多仿制药在上市前没能提供足够的证据证明与原研一致。这个现象应该说普遍存在。以美国为例，FDA曾授权美国国家科学院医学部门于1966-1969年对1938-1962年批准的3443个药品进行有效性评价，结果2225个品种有效，1051个品种无效，167个品种无结果。日本情况也类似，上世纪70年代，他们第一次做药品再评价时，有近一半的药品需通过处方工艺变更才能通过；至80年代，增加生物等效性内容后进行再评价，只有10%直接通过，80%要通过变更才能达到与原研产品一致。
上述《意见》划定的289个品种，有些品种市场集中度较低，生产厂家超过30家，有些则是一品独大，考虑的重点显然与上市的家数无关，而是一致性风险的高低。正如此前提及的，仿制药一致性评价工作任务重，难度不小，需要挑选一下，先完成风险高的，289个品种就是风险高一点的，但并不是说其他品种不需要进行一致性评价，而是可以由企业做主自己决定。至于奖励措施，就是“自第一家品种通过一致性评价后，三年后不再受理其他药品生产企业相同品种的一致性评价申请”。三年的独占权，往往足以将竞争对手远远抛到后面。但仅有“胡萝卜”吃还不够，应该说，一致性评价提了好几年，但进展不大，划定品种先期完成，就是“信号灯”，“胡萝卜加信号灯”，意味着不能再等再拖。
业界担心目前的BE机构严重不足，评价所需费用高昂，药企很难在大限前完成评价工作。个人相信，有关部门在公布目录时肯定也考虑到了这些问题，也不要指望这些品种的批准文号都能保留下来。都保留下来，这样的举措等于没有意义。一致性评价的目的就是要通过此一行动，剔除滥竽充数的批准文号。具有临床价值、真正能够与原研一致的仿制药，即使所在企业缺少资金投入，也一定会有合作伙伴找上门来，因为资本从不会白白浪费任何一个充满前景的机会。

如何抉择

至于有品种进入目录、面临抉择的企业，建议必须认真评估每个品种的投资价值。考虑要点包括自身战略定位、具体品种的当期技术状况等。如果品种是企业未来发展战略必需的，就一定要想尽办法面对，哪怕现有技术不能确保与原研一致，也要尽量组织力量进行技术攻关，做到一致。如果品种与原研已经一致，而与发展战略关系不大，可以想办法转让，或完成评价后转让。既不是发展战略必需、现有技术又不能确保与原研一致的，应大胆放弃。
由于BE试验费用较高，准备做一致性评价的企业一定要在BE试验前仔细“解剖”原研药品（包括原料药晶型、粒度、处方、工艺等），理清物料的质量属性、关键工艺及其关键工艺参数与成品关键质量属性，如溶出度、有关物质之间的关联性，尽量做好各种条件下的溶出度曲线比较，相似后才正式进行BE试验。在国外，仿制药处方工艺设计通常会做BE预试验，弄清体外体外相关性，适时调整配方和工艺。当然，预试验在我国还缺少法律支持，也会增加正式试验的风险。
最后，站在竞争的角度，限时完成一致性评价也是一次非常好的收集信息的机会。对于那些战略性品种，建议企业尝试购买各个竞争厂家的产品进行溶出度曲线研究，并密切跟踪其动向，为自己未来的决策提供参考。如果企业不清楚竞争对手的动向，不清楚手上的品种到底有多少企业要进行一致性评价，就可能出现盲目投资，造成浪费。鉴于此，建议及时公布各个品种的一致性评价进展情况，让市场更加透明。