肿瘤免疫疗法：战略对头战术乏力

肿瘤治疗，在短短几十年间经历了手术、放疗、化疗、靶向疗法到免疫疗法的几个发展阶段，现在最红火的当然是免疫疗法。
免疫疗法又大致分成细胞疗法和PD-1等抑制剂的方法。
说白了，细胞疗法就是从病人身上（也有从正常人身上）召集能对抗肿瘤的“战士”（免疫细胞），然后送他们到军校培训（体外培养），培训的主要目的是识别敌人（把免疫细胞暴露给肿瘤特异性抗原），然后把训练好的士兵送到战场歼敌（肿瘤）。

几个战术问题

这个战略看上去没有什么问题，可是实施起来就涉及战术问题了——
问题一：找来的兵是壮丁，还是老弱病残、残兵败将？
问题二：军校里的教官、教材是否合适？
问题三：训练好的士兵需要直接送到前线，会不会被送错地方？
兵源是制胜的关键之一，肿瘤病人体内是否还有精兵强将？如果病人之所以患肿瘤就是因为免疫系统失灵在先，那么患者体内的“壮丁”本来就很少，勉强抓到一些兵，战斗力也会有限。
另外，军校里的教官是专业的，还是业余的？即用什么细胞来展示肿瘤抗原？有人用“专业”的antigen presenting cells，也有人用“业余”的中性细胞等。还有，教材是否正确？很多所谓的肿瘤特异性抗原（如AFP)很可能本来就不是免疫细胞应该攻击的对象。如果教员教材都有错误，敌我不分，仗还怎么打？

为什么战绩有限？

PD-1抑制剂（PD-1，check point inhibitor)抗肿瘤的战略很有趣。研究发现，肿瘤细胞可以“唬弄”免疫系统，使之产生免疫耐受（tolerance)，停止攻击肿瘤细胞。PD-1就是免疫耐受机制中的一个关键环节，如果去掉这个免疫耐受效应，免疫系统就会重新对肿瘤发起攻势，甚至清除肿瘤。临床上的确有非常好的疗效，但奇迹仅仅发生在少数病人身上。这是为什么？现在还很难说清。
笔者认为，去除肿瘤免疫耐受这个战略也有很多问题。免疫系统经过千百万年的进化，是一个非常smart的体系。当面临强敌（感染、肿瘤）时，很可能有一个对敌我双方力量的综合评估机制，一旦认为没有获胜的把握，就会与敌方签订一个停战协议。这个停战协议就是免疫耐受。换句话说，机体的免疫系统停止攻击肿瘤，不是因为敌人（肿瘤细胞）太狡猾，而是因为我方（免疫系统）很精明。之所以PD-1类药物的最佳“战绩”不过20%～30%的病人有效，很可能就是因为“停战协议”签订以前，免疫系统也就只有20%～30%的胜算而已。使用PD-1抑制剂，就好比撕毁免疫系统辛苦谈判得来的停战协议，重新开战。所以，当下需要解决的问题就是，能否在撕毁协议以前更好地把握胜算，或者增加获胜机会。
知己知彼，百战不殆。其实，做免疫组测序，就是给战场提供情报的。搞情报的，最怕的就是假情报；搞诊断的最怕的就是噪音。
笔者很喜欢免疫疗法，因为在此之前的各种治疗都过度强调“敌方”力量，免疫治疗则开始注意到如何调动“我方”的积极性。这个战略的方向是好的，也打了一些胜仗，人心鼓舞。但是，我们不能被胜利冲昏了头脑，毕竟现有效率还很低。冷静思考一下，会发现在战术上，可能还有许多可以改进的地方。