抗抑郁药物研发现状与趋势

抑郁症是最常见的精神类疾病之一，在美国每年约有6.7%的成人患有抑郁症。而抑郁症在中国的发病率约为6%，目前已确诊的抑郁症患者达3000万。有相关机构预计到2020年，抑郁症将成为仅次于心血管病的第二大疾病。

1.抑郁症的治疗

抗抑郁药是目前抑郁症的主要治疗手段，虽然这些药物并未能完全治愈抑郁症，但能减轻和消除心情郁闷痛苦、难以集中精力和正常思维、焦虑或坐立不安等症状。据统计，在美国，每10个人（>12岁）就有1个服用过抗抑郁药，这其中有超过60%的患者服药时间大于2年，14%的患者服用超过1种抗抑郁药。
常见的抗抑郁药主要包括：选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRI）、5-HT及NE再摄取抑制剂（SNRI）、三环类抗抑郁药、安非他酮、米氯平以及一些辅助治疗。
尽管有很多抗抑郁药物上市，但仅仅60%-70%的患者对抗抑郁药有响应，而药物耐受的患者中10%-30%会出现难治性抑郁症的症状如社会功能和职业能力障碍、体质变弱以及自杀倾向等。
重度抑郁症（major depressive disorder ，MDD）的患者对超过两种的抗抑郁药无响应，属于难治性抑郁症，这对于药物研发者和心理治疗专家都是一个相当大的挑战。根据Transparency Market Research公布的报告，2013年全球抗焦虑和抗抑郁市场达225亿美元，预计到2020年将下降到182亿美元。这主要是由于上市新药的产品线不多，同时越来越多的仿制药进入市场。

2.抗抑郁药产品线

美国药品研究与制造商协会（PhRMA）列举了一系列正在进行3期临床的抗抑郁药物，其中一些药物已经上市并努力开拓抗抑郁这一适应症。例如卡利拉嗪cariprazine（艾尔建）于2015年FDA获批用于治疗成人精神分裂症（Schizophrenia）和狂躁型抑郁症（bipolar disorder），厂商希望此药物能作为MDD的辅助治疗用药。
多个畅销的抗抑郁药都已有仿制药上市，如百忧解（Prozac）、郁乐复（Zoloft）和欣百达（Cymbalta），同时相当少的抗抑郁药物进入药物研发后期。然而我们也还是能看到一些抗抑郁药物的突破，包括艾氯胺酮（Esketamine）和AXS-05（右美沙芬联合安非他酮）都处于3期临床试验阶段。
艾氯胺酮（强生）是氯胺酮的异构体，是一种非竞争性和亚型非选择性活动依赖性N-甲基-D天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，能改善抑郁症的症状。艾氯胺酮治疗重度抑郁症（MDD）已获FDA快速通道认定，研究者正在招募难治性抑郁症患者进行艾氯胺酮鼻腔内给药的安全性和有效性试验。
AXS-05是Axsome Therapeutics公司开发的口服右美沙芬联合安非他酮，用于难治性抑郁症及其他中枢神经系统（CNS）疾病，同样处于3期临床阶段。这两个药物都具有CNS活性，而且联用时安非他酮能提高右美沙芬的生物利用度。 
另一个处于开发阶段的产品是艾尔建公司的Rapastinel（又名GLYX-13），是一种静脉给药的新型NMDA受体部分激动剂。Rapastinel将开发为预填充的静脉注射剂，能在一分钟内完成注射。今年Rapastinel获得FDA突破性药物地位，而其在2014年已获得FDA快速审批资格。

3.机遇与挑战

抗抑郁药物的开发仍然需要众多研发者的努力与奋斗。抗抑郁药未来的发展主要包括新型生物制剂的开发以及老药新用/开拓抗抑郁适应症。例如，艾尔建公司研发的onabotulinumtoxinA（Botox，肉毒杆菌毒素）用于难治性慢性偏头痛的治疗，目前用于抗抑郁的适应症正处于2期临床试验。 
既有的抗抑郁药寻找新适应症，是抗抑郁药的另一发展趋势。Sprout Pharmaceuticals公司的氟班色林（flibanserin）是其中一个典型的例子，用于治疗绝经前妇女性欲低下（HSDD）。这个药物的核心骨架与SSRI很类似，然而经典的SSRI能提高5-HT的水平，氟班色林则阻断受体对5-HT的响应。由于其结构类似于SSRI，氟班色林曾被作为产后抑郁的候选药物。 
抗抑郁治疗依然面临很多困难与挑战。药物治疗配合心理治疗将更好的帮助患者克服抑郁，重拾健康。