FDA现场检查和数据完整性要求

FDA对中国企业的检查

2014年FDA对中国企业检查次数较多，这并不意味着FDA对中国的检查数量会无限制增加，但会加大对高风险产品和企业的检查力度。

FDA在中国的检查次数

2014年11月，FDA与中国CFDA签署协议，将FDA中国办公室常驻美国人员由8个增加到25个，中国的雇员也有所增加，这样便于在中国能够进行更多以风险为基础的、更加及时的检查。双方还达成了以下具体的实施计划：在两国开展及时、以风险为基础的检查，后续跟进检查视情况而定；在两国进行检查前相互预先通知对方；互相观察在两国的检查；及时分享检查缺陷、违规、召回及不良事件等影响产品安全、质量和公共健康的信息；互相提供在两国注册公司的信息。

FDA对数据完整性和电子数据的监管要求

30年前，在美国仿制药法案刚刚通过后，为争先申报ANDA（简略新药申请），出现了大量的数据造假行为。为此，1991年，FDA开始制订了一项专门针对申报数据造假的政策，即申请数据完整性指南（AIP），全称为“欺骗，材料事实的不真实陈述，贿赂和不合法的馈赠；最终政策”。根据此项政策，如果申报材料中数据出现不完整、不一致、不真实的情况，FDA将采取相应措施，直到数据完整真实为止。

在此期间，将禁止其他申请。企业一旦被发现有数据诚信问题，并经调查（包括检查）核实，就可能被列入AIP的“黑名单”。印度著名的RanbaxyLaboratories公司由于在申报和生产中存在严重的数据诚信问题而被FDA列入AIP 的“黑名单”。一旦被列入AIP的“黑名单”，其惩罚是所有关联申报立即停止审评，所有关联上市药品停止销售，所有未来申报材料拒绝审评，而且所有这些措施都是无限期的。1991年，FDA同样发布了“内部审评和校正运营计划方案”。

FDA发布警告信的药厂原因是在检查过程中发现企业的数据完整性存在问题，并且在规定要求内无法完成整改。按照美国相关法律法规，数据完整性的重要性体现在，FDA作为监管部门，依赖的是企业申报、生产和检测过程的资料，由此来判断企业的产品是否安全有效，质量过关，在此基础上判断是否批准企业的产品上市。如果数据完整性出现问题，则所有额度判断都存在风险，相互信任的基础也将被打破。

数据完整性是FDA检查中非常重要的部分，包含真实性、一致性和完整性等方面。FDA有关法案严格要求企业必须有完整的体系，以保证计算机数据的完整性和原始性，具体到资料记录、拷贝、打印等细节，还要求所有的测验数据不能具有选择性的，更不能有选择性的删除或者不报告，否则需要注明原因，这些数据需要随时准备妥当以备检查需要。FDA还强调所有的设备必须有审计追踪系统，并且需要通过检查确定企业数据完整性是否存在问题。

数据完整性是一个持续的问题，贯穿到从申报到生产的全过程，实际上，真正重点在于申报期间材料的完整性，那是更大风险控制的关键。数据完整性问题，无论是中国还是国际上，包括美国很多企业同样存在，只是问题大小和多少有所不同，通常数据完整性出问题，不是某个QC员工的问题，更糟糕的可能是企业问题和来自上层压力的体系问题。

在中国企业检查过程中问题，中国企业很多实验和生产设备没有审计追踪系统，数据无法保留而出现不完整。还缺乏原始数据支撑所形成的记录，所报告微生物数据与所见情况不一致，最常见、最容易犯错的问题是记录不及时，或者为了验证而人为延迟记录时间，更严重的是直接人为造假，比如计算机权限管理不规范造假，如果在检查中，发现对原始数据进行改变的，FDA会要求企业重新检测。对于企业来说，要考虑为什么出现这些问题？有哪些风险信号显示可能存在风险，比如人工记录数据。需要强调，不能以某个标准作为目标，可能会导致工作人员在实际试验、生产或检查中存在压力，而出现人为的错误，比如不报告问题、修改数据等，一个负责任的企业应鼓励并协助员工报告真实情况。

FDA强烈建议企业邀请第三方机构进行审计、检查及解决问题，FDA不太相信企业自身能够合规地完成这些要求，FDA会对整个企业所有的计算机体系和产品进行全面评估，以便确定产品的风险程度。