运动会影响到人体的几乎所有组织，科学家们已经发现进行体育锻炼可以降低癌症的风险，并改善癌症患者的预后。保持锻炼的人群往往癌症发病率较低，并且与运动的频率和强度成正比。剧烈体力活动的代谢需求通常会导致营养利用而发生重大变化，主要是通过中央碳代谢。这些运动引起的代谢改变会影响所利用的能量底物的比例，并可能改变肌肉内代谢产物的分布。
免疫细胞的活性与其代谢密切相关，免疫细胞能量学的许多方面可能对运动引起的代谢变化敏感。众所周知，运动会影响免疫细胞的功能，而改变的免疫反应则被认为是运动对癌症风险和进展的潜在影响机制。近日，瑞典卡罗林斯卡研究所的研究人员用小鼠研究了运动如何帮助免疫系统抵抗肿瘤的进展，并找到了一种解释能够说明为什么运动有助于减缓小鼠的癌症生长:身体活动改变了免疫系统细胞毒性T细胞的代谢，从而提高了它们攻击癌细胞的能力，这项研究发表在《e Life》杂志上。
当小鼠运动时，肿瘤的生长会减少，而这种减少取决于血液中循环的特定类型免疫细胞CD8 + T细胞的水平。研究人员发现运动过程中肌肉释放到血液中的分子使CD8 + T细胞更活跃，将经常运动的小鼠的免疫细胞转移到不运动的小鼠中时，不运动的小鼠对肿瘤细胞的抵抗力更高。这些结果表明，通过运动改变了CD8 + T细胞，以提高其对抗肿瘤的效力。T细胞识别和消除癌细胞的能力是阻止肿瘤生长必不可少的，也是当前免疫治疗方法的基础之一。运动可以通过增强免疫系统的激活来改善这些治疗的效果，从而使抗肿瘤细胞更加有效。
1
运动会改变血浆的新陈代谢
为了研究代谢物的全身利用率如何随着运动而改变，研究人员对响应运动的肌肉和血浆进行了代谢组学研究。在FVB背景下对野生型小鼠进行了详细的耐力测试，运动后立即获取骨骼肌和血浆，速冻并通过质谱（GC-MS）分析。
运动会影响广泛的代谢途径，尤其是运动减少了骨骼肌中糖酵解代谢物的频率，例如果糖6磷酸、葡萄糖6磷酸和3-磷酸甘油酸，而某些TCA代谢物的频率例如锻炼后肌肉中的柠檬酸、富马酸和苹果酸显著升高，这与线粒体代谢在高强度运动中的速率限制是一致的。有趣的是，运动后血浆中TCA代谢产物柠檬酸、苹果酸和α酮戊二酸均较高，表明这些代谢产物是从肌肉释放到血浆中。
为了将信息扩展到淋巴器官，研究人员对小鼠进行了另一组详尽的耐力测试，然后立即收获骨骼肌、血浆、脾脏、肌肉引流（腋窝）和不引流（腹股沟）淋巴结。此外，对经常久坐的人进行运动前、运动后和运动后1小时分别采集血浆，然后通过超高效液相色谱/质谱分析这些组织以及改变TCA代谢物的肌内和循环水平。在这些实验中，急性运动还导致淋巴器官的代谢曲线发生变化，从而支持了急性运动会改变淋巴器官的代谢环境的观点。值得注意的是，与不引流淋巴结相比，引流淋巴结的肌肉中代谢物的数量显著增加，这表明在引流淋巴结中看到的变化可能归因于肌肉代谢产物的产生。有趣的是，运动后血浆、引流淋巴结和不引流淋巴结均显示较高的皮质酮水平，在多个器官中还发现了氨基酸和脂肪酸水平的变化。
急性运动会改变血浆和淋巴器官的代谢状况 （来源：e Life）
但是，运动引起的最明显的代谢变化是循环乳酸的瞬时增加。循环中的乳酸水平在运动过程中非常迅速地上升，并且可以在骨骼肌中增加多达100倍是血浆的10倍，但全身性乳酸的快速死后积累系统性乳酸使研究人员无法区分鼠类器官样品中的乳酸水平。然而，在运动后的人血浆中以及在跑步机上直接测量活体动物的尾静脉血液中的乳酸时，乳酸和TCA循环代谢产物均增加。在人体样本中，这些样本在运动后1小时恢复到接近静止的水平，这表明小鼠和人类之间可能保留了中央碳可利用性的变化。
2
运动诱导的代谢产物可改变CD8 + T细胞的活化
鉴于新陈代谢和T细胞分化密切相关，研究人员接下来试图确定运动过程中产生的中央碳代谢产物是否可能是决定因素。尽管乳酸的产生是运动过程中糖酵解通量增加的直接结果，但在健康组织中，H +的增加在周围组织和血浆中迅速得到缓冲。因此，运动过程中产生的乳酸不会显著改变循环血浆pH值。因此在将所有代谢物添加到细胞培养基之前，研究人员将其pH值调节至7.35。
TCA代谢物可与羧酸钠共转运蛋白一起跨质膜转运，尽管在激活3天后没有任何代谢物提供增殖优势，但高剂量的T细胞对苹果酸、琥珀酸和aKG的耐受性特别好。在丙酮酸和柠檬酸浓度增加的情况下会降低CD8 + T细胞的扩增。
中央碳代谢物会改变CD8 + T细胞效应子的分布（来源：e Life）
苹果酸、琥珀酸、富马酸、aKG和乳酸都在大约1 m M的浓度下引起CD62L的丢失。CD62L表面表达的丧失是由于TCR活化而引起的，并且有助于次级淋巴器官中细胞的迁移能力。基于代谢物筛选的数据，TCA代谢物似乎会增强CD62L的活化响应。
3
急性运动会改变体内CD8 + T细胞的代谢
急性运动会改变体内CD8 + T细胞的代谢（来源：e Life）
为了解决运动是否可以改变体内活化的CD8 + T细胞的中心碳代谢的问题，研究人员将转基因的OT-1 CD8 + CD45.1 + T细胞施用于受体动物，然后用呈现卵清蛋白的骨髓衍生巨噬细胞（BMDM）进行疫苗接种以激活OT-1 T细胞。接种后两三天，将[U- 13 C 6 ]葡萄糖引入静息和运动的小鼠中，并分析从脾脏分离的OT-1 CD8 + T细胞的中央碳代谢。在跑步机上低速预热10分钟后，将[U- 13 C 6 ]葡萄糖引入体内，以确保注射时骨骼肌最大程度地摄取葡萄糖。数据显示，运动的CD8 + T细胞在m +三个标记的丙酮酸和m +两个标记的aKG的水平上存在差异的碳代谢，表明酶活性或胞外标记分子的变化，证明运动可以改变体内CD8 + T细胞的代谢。
4
从受过训练的小鼠转移的靶标特异性CD8 + T细胞显示出增强的抗肿瘤能力
从受过训练的小鼠转移的CD8 + T细胞显示出增强的抗肿瘤能力（来源：e Life）
为了确定运动对CD8 + T细胞群体的功能影响，研究人员把从运动OT-1动物中获得的CD8 + T转移至已经接种了表达OVA的黑素瘤的C57B16近交系小鼠受体中。T细胞转移到非运动小鼠后，监测肿瘤生长40天。转移后第10天的血液概况证实了受体小鼠中OT-1群体的扩增，并且还显示了从运动供体转移的细胞中iCOS的表达显著增加，接受T细胞的久坐动物表现出更高的存活率和肿瘤生长率降低。这表明当T细胞衍生自运动动物时，其对抗肿瘤CD8 + T细胞的功效具有持久而积极的作用。
5
每天服用L-乳酸钠可在体内以CD8 + T细胞依赖性方式延迟肿瘤生长
每日施用L-乳酸钠可延迟体内肿瘤的生长（来源：e Life）
鉴于上述运动诱导的代谢产物可以改变免疫细胞的特性，研究人员想通过研究乳酸诱导的CD8 + T细胞分化标志物的增加和细胞毒性功效推断出是否能影响体内肿瘤的生长。因此，研究人员每天将L-乳酸钠输注到荷瘤动物中，剂量应使血浆乳酸水平与剧烈运动时相似（约10–20 mM）。如图腹膜内注射2 g / kg剂量的L-乳酸钠会导致注射后20分钟血清乳酸浓度增加18 mM。服用该剂量后，水平在60分钟内降至4 mM，从这种峰值幅度达到基线值的预期时间约为注射后180分钟，选择该剂量作为剧烈短期运动后血浆乳酸水平升高和持续升高的近似值。
每日给予2 g / kg L-乳酸钠的雌性FVB小鼠接种I3TC肿瘤细胞系后，总体肿瘤生长速率降低。在C57BL / 6动物上，结肠腺癌MC38细胞系获得了相似的结果，并伴随着荷瘤动物存活率的提高。较低剂量的乳酸盐（0.5–1 g / kg）并未显著改变肿瘤的生长，而每日较高剂量的L-乳酸钠3 g / kg则导致肿瘤生长明显减少，大约与2 g / kg剂量的疗效相同。尽管发现肿瘤浸润性CD8 + T细胞数量增加，但是每天服用乳酸并没有改变CD8 +浸润性细胞上GzmB +细胞的百分比或GzmB、PD1或CTLA强度。
6
急性运动会改变体内CD8 + T细胞的代谢
运动是一种多模式刺激，会降低癌症的复发率和死亡率，并且运动对致瘤性进展的影响现已在多种动物模型中得到了证明。剧烈运动，CD8 + T细胞和NK细胞的全身水平均会瞬时升高，这些免疫细胞群表现出效应表型和增加的外周组织归巢能力两者均对抗肿瘤活性很重要。
在当前的研究中，研究人员展示了运动如何显著调节局部骨骼肌以外的代谢参数。剧烈运动后，乳酸和TCA代谢产物积聚在活动的骨骼肌以及血浆和继发性淋巴器官中。随着运输性免疫细胞的循环，它们经常会在疾病位点和代谢活跃组织中暴露于高水平的累积代谢产物。但是，免疫功能的主要塑造发生在激活点，主要发生在淋巴器官中。在评估改变的代谢环境在修饰CD8 + T细胞功能过程中的作用时，研究人员发现包括乳酸在内的关键代谢物在激活CD8 + T细胞方面具有意想不到的功能，多种TCA代谢物刺激了CD62L的丧失。在每天给动物服用高剂量L-乳酸钠的实验环境中，研究人员发现肿瘤内CD8 + T细胞增加，而整体肿瘤生长减少。此外，高水平的CD4 +细胞和减少的NK细胞浸润表明乳酸可以影响免疫系统的多个细胞。这些发现表明，输注乳酸可模拟运动的某些作用，但运动不仅具有增加的乳酸水平，还具有其他综合性成分。
总之，研究人员已经表明运动的抗肿瘤作用取决于CD8 + T细胞，而剧烈运动可以改变细胞毒性T细胞的内在代谢和抗肿瘤效应子功能。这表明，在生理环境中，运动来源的代谢产物无论是全身递送还是排入相邻的淋巴结，都可以起到促进新生T细胞反应的作用。这表明适应性免疫系统是运动诱导的抑制肿瘤发生的关键组成部分。
关于美迪西
美迪西（股票代码：688202）成立于2004年，总部位于上海，致力于为全球制药企业、研究机构及科研工作者提供全方位的临床前新药研究服务。美迪西的一站式综合服务以强有力的项目管理和更高效、高性价比的研发服务助力客户加速新药研发进程，服务涵盖医药临床前新药研究的全过程，包括药物发现、药学研究及临床前研究。美迪西与国内外优质客户共同成长，为全球超过700家客户提供新药研发服务，美迪西将继续立足全球视野，聚力中国创新，为人类健康贡献力量！
联系我们
Email: marketing@medicilon.com.cn
电话: +86 (21) 5859-1500（总机）
相关新闻
