世界关节炎日：突破上亿人的共同难关，持续探索关节炎新药

世界关节炎日

秋风送爽，虽是迎来了登高赏枫的好时节，但一场秋雨一场寒，温度的下降让一些朋友在经历了一天的户外活动后，会发现自己的关节“发出抗议”。膝盖的不适已不再是老年人的专利，越来越多的年轻人也受到这一问题的困扰。

2024年10月12日是第28个世界关节炎日，旨在提高人们对风湿免疫性疾病与肌肉骨骼疾病的认知，并重视对骨关节炎的防治。2019年，全球约有5.28亿人患有骨关节炎，自1990年以来增长了113% [1] ；在亚洲，每6个人中就有1人患上关节炎；中国的关节炎患者数量也已经达到了惊人的1.2亿，并持续增长。随着现代生活方式的改变，这一数字还在不断攀升，年轻化的趋势愈发明显。

2024年8月28日，CDE发布了关于公开征求《骨关节炎新药临床研发技术指导原则》意见的通知，明确鼓励企业尝试探索求新，开发针对骨关节炎疾病潜在病理生理和结构进展的创新药物。

1 关节炎的定义

关节炎是指由多种因素引起的关节炎症，主要临床表现有关节疼痛、肿胀、僵硬和活动受限。骨关节炎（Osteoarthritis）则是最常见的关节疾病，是一种退行性疾病，可以分为原发性（特发性）或某些已知原因的继发性^[2]。

原发性关节炎可能局限于特定关节，如手、膝盖等，也可能累及全身多个关节，此时则被归类为原发性全身性关节病；而继发性关节炎则由软骨或结构关节的微环境变化引起，如严重损伤、先天性关节异常、代谢缺陷、内分泌和神经性疾病、退行性病变，以及改变透明软骨正常结构和功能的疾病，如类风湿性关节炎等 [3]。

目前，美迪西非肿瘤药效平台已建立了多个关节炎及骨关节炎临床前评价模型，尤其针对炎症免疫类疾病（如类风湿性关节炎、痛风性关节炎等）临床前评价，美迪西药效部在这一领域深耕多年，不仅完善了已有的动物模型，并且根据新药研发的需求不断建立新的模型，以满足创新性新药的研发所需。我们搭建了较为完整的炎症免疫疾病的动物模型药效评价平台，此平台为新药的评价提供了多种针对不同靶点及通路，稳定可靠，拥有良好评价能力的动物药效评价模型，为新药的临床转化提供助力。

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2 关节炎常用药及治疗目标

2.1 原发性关节炎

目前，原发性关节炎以非药物治疗为主，辅助药物和手术治疗。药物治疗则作为物理治疗的补充，除了局部外用非甾体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, NSAIDs）作为膝关节疼痛的一线治疗药物外（持续或中重度疼痛可选择口服NSAIDs），还包括关节腔内注射剂、软骨保护剂等，以缓解疼痛、减少骨关节的损伤、预防病情进一步恶化为主要治疗目标 [2]。

2.2 继发性关节炎

2.2.1 类风湿性关节炎

2019年，全世界有1800万人患有类风湿性关节炎。类风湿性关节炎的确切病因尚未明确，发病时，免疫系统侵袭关节内和起缓冲作用的组织，以及身体其他部位的结缔组织（如血管、肺部），长此以往，软骨、骨和关节韧带被侵蚀磨损，导致关节畸形、不稳定和形成关节内瘢痕 [4]。

在药物治疗中，除了使用NSAIDs减轻关节疼痛外，常用改善病情的抗风湿药物（Disease-modifying Anti-rheumatic Drugs, DMARDs）组合以减缓疾病进展，包括：

❖ 传统合成DMARDs：甲氨蝶呤（MTX）、来氟米特（LEF）、柳氮磺吡啶（SSZ）、艾拉莫得（IGU）等；
❖ 靶向合成DMARDs：代表药物为JAK抑制剂（托法替布）；
❖ 生物制剂：通过识别、结合进而中和或阻断体内过量的炎症细胞因子，从源头上降低炎症反应，防止关节破坏的发生。目前，我国上市的生物原研药主要为两类，一类是TNF-α拮抗剂（主要包括：可溶性TNF-α受体融合蛋白依那西普、英夫利昔单抗、阿达木单抗），另一类是IL-6拮抗剂（主要为托珠单抗）。

类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是一种慢性进行性的炎症性关节炎，其典型的动物模型对于研究体内RA的发病机制和评价抗RA药物的疗效至关重要。

胶原诱导的关节炎与人类类风湿关节炎具有共同的免疫学和病理学特征，因此被广泛应用于致病机理和新药药效的研究。Ⅱ型胶原蛋白（CⅡ）能够免疫诱导易感啮齿动物和非人灵长类动物体内产生关节炎性质的自身免疫反应。

此外，CIA的易感性也与RA相似，和主要组织相容性复合体（Major Histocompatibility Complex, MHC）的Ⅱ类分子有关。免疫反应的特点是：刺激胶原特异性T细胞，产生针对性免疫抗原（异源CⅡ）和自身抗原（小鼠或大鼠CⅡ）的高滴度特异性抗体。

在CIA模型中，关节炎的发展和严重程度通过基于外周关节肿胀和发红的临床评分系统来评估，其疼痛反应也是其主要症状之一。

完全弗氏佐剂（Complete Freund’s Adjuvant，CFA）诱导的关节炎模型能够表现出伴有全身性改变的持续性炎症，以及滑膜增生、角膜翼、耳部和尾部出现“关节炎”结节等，与人类关节炎有多种相似之处，因此是一个非常适合用于类风关发病机理的研究和新药药效评价的模型。

CFA是一种在石蜡油和二缩甘露醇一油酸中的热灭活结核分枝杆菌悬浮液，在啮齿类动物的爪部皮下注射或腹腔注射，从而诱导炎症、组织坏死和溃疡。

CFA诱导的类风湿关节炎模型应用广泛，对研究炎症过程的生理、病理和药理作用，以及评估药物的镇痛潜力或抗炎作用具有重要意义。

2.2.2 痛风性关节炎

痛风是高尿酸血症导致的疾病，痛风性关节炎则是痛风病中的一种。在痛风病人中，血液中高浓度的尿酸会析出至关节滑膜、滑囊并沉积，形成尿酸结晶，刺激软骨及其他组织，引起反复发作性炎性反应，导致软骨和骨关节的损害，引起骨关节的破坏性改变。病理表现为尿酸盐结晶沉积在关节周围，引起关节周围的炎性反应，严重者可侵蚀关节和骨骼。

痛风性关节炎通常采用药物治疗，从而抑制炎症，缓解关节疼痛。目前临床的常用药物由：秋水仙碱、非甾体类抗炎药、糖皮质激素、抑制IL-1β 的生物制剂。

痛风性关节炎（Gouty Arthritis, GA）的主要特征是：尿酸钠（Monosodium Urate, MSU）晶体在关节周围组织沉积，刺激关节，引起关节滑膜及周围组织病损及炎症反应。临床中，痛风的发病伴随着关节周围组织或关节的触痛、红斑、发红、肿胀、疼痛和发热。

目前，GA发作与缓解的具体机制尚未明确，但研究人员普遍认为，关节部位析出的MSU晶体是造成痛风性关节炎的关键化学物质。MSU晶体能够诱发自身免疫及炎症反应，国际上常被用于诱导急性痛风性关节炎模型，已被广泛应用于药理、药效等方面的研究。

3 关节炎新药研发中值得关注的进展

正在研究的骨关节炎治疗药物包括针对不同疼痛途径的药物（如靶向神经生长因子的药物），针对炎症途径的药物，以及能够抑制分解代谢或刺激合成代谢的药物，这些药物被称为改变OA病情的药物（DMOAD）或改变OA结构的药物（SMOAD）。目前多项研究正在进行，但尚无此类药物获批。

此外，间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs）具有多向分化潜能，能在特定条件下分化成软骨细胞，用于软骨修复，为膝骨关节炎（KOA）的局部治疗开辟新途径。目前有6款针对膝骨关节炎的脐带间充质干细胞新药研发申请获得受理。

关节炎正逐渐年轻化，它不仅影响患者的骨骼，还涉及到关节周围的滑膜、韧带和肌肉等软组织。世界关节炎日的临近，提醒我们加强对疾病的研究，研发更多有效延缓疾病进展的治疗方法。同时，我们也呼吁大家关注关节炎新药和新兴治疗手段的研发空间，随着生物技术的不断进步，未来可能会有更多创新的治疗方法，如靶向药物、生物制剂、干细胞疗法等，这些都有可能为关节炎患者带来新的治疗选择和希望。我们鼓励患者保持乐观的态度，积极参与治疗，并与医生密切合作，共同探索最适合自己的治疗方法。关注关节炎，关爱我们的关节健康，期待一个没有疼痛的未来。

参考资料：

[1]  2019年全球疾病负担研究报告的系统分析
[2] 中国骨关节炎诊疗指南专家组, 中国老年保健协会疼痛病学分会. 中国骨关节炎诊疗指南（2024版）[J]. 中华疼痛学杂志. 2024,20(3):323-338
[3] 默沙东诊疗手册
[4] 世卫组织网站