【盘点】抗肿瘤药物--PI3K抑制剂的最新研究进展

PI3K (The phosphatidylinositol3-kinase)是PI3K-Akt-mTOR信号通路的重要组成部分，在细胞的生长、分化、凋亡等方面都发挥着重要作用。PI3K-Akt-mTOR信号通路的很多成员分子，都是癌症、免疫等过程中的关键性药物靶点。而靶向于PI3K信号通路中关键节点的不同类型的抑制剂目前正处于各自不同的临床研究阶段，用以治疗人体恶性肿瘤。

PI3K靶点的概括及其转导通路

PI3K本身具有丝氨酸/苏氨酸激酶的活性，也具有磷脂酰肌醇激酶的活性。PI3K根据其结构和底物的特异性不同可分为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。其中，Ⅰ型PI3K是目前研究最深入、最广泛的亚型，其与肿瘤的关系也最为密切，已成为肿瘤治疗的重要靶标。PI3KⅠ型为异源二聚体，由p85的一个调节亚基和一个催化亚基（分为四种结构，即p110α，β，δ，γ）组成，其中调节亚基又含有SH2和SH3结构域，能与含有相应结合位点的靶蛋白相作用。PI3Kα，β异构体表达于多种组织中，δ亚型特异性表达于粒性白细胞中，PI3Kγ则在心血管系统的许多细胞中表达。

PI3K作为PI3K-Akt-mTOR信号通路的上游分子，其异常激活可引起一系列反应。当上游的G蛋白偶联受体或酪氨酸激酶激活时，PI3K的调节亚基p85被募集到质膜附近，催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）磷酸化形成脂酰肌醇-3，4,5-,三磷酸（PIP3）^[1]；PIP3可与蛋白激酶B（AKT）的N端PH结构域结合，使AKT转移至细胞膜上^[2]; 在3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1（PDK1）的协助下，PI3K通过使AKT蛋白上的丝氨酸磷酸化位点和苏氨酸磷酸化位点磷酸化而使其激活^[3]。活化的AKT可以通过抑制糖原合成激酶3（GSK3）以稳定细胞周期素D1从而调节细胞周期；也可通过抑制Bad（BCL2细胞死亡受体拮抗剂），对抗细胞凋亡^[4]；还可增加核转录因子NF-kB的转录活性，从而增加肿瘤细胞的运动能力，促进肿瘤转移。活化的AKT通过磷酸化作用激活mTOR、GSK3以及BCL-2等信号通路，从而对细胞生长和细胞周期具有非常重要的调节作用。

PI3K抑制剂的研究现状

2017年9月14日，美国FDA加速批准Bayer Healthcare Pharmaceuticals的Aliqopa (Copanlisib)上市，用于治疗罹患复发性滤泡性淋巴瘤。Copanlisib是PI3K抑制剂，它能抑制PI3K-α和PI3K-δ两种激酶亚型，其疗效也在临床试验中得到了验证。在临床试验中，接受Copanlisib治疗的患者，缓解率达到了59%，基于临床试验的出色数据，美国FDA曾授予这款新药优先审评资格。

2018年8月23日，诺华制药宣布其关于BYL719的全球临床3期试验获得了积极的结果，该项研究中YL719是一种有效的选择性的PI3K-α抑制剂，用于治疗乳腺癌。

GSK2126458（Omipalisib）目前处在临床一期研究阶段，用于治疗特发性肺纤维化、实体瘤和淋巴瘤。GSK2126458是一种高选择性，有效的PI3K抑制剂，可以抑制p110α/β/δ/γ，mTORC1/2的活性。

PQR-309处于临床二期，用于治疗淋巴瘤。其用于治疗乳腺癌的研究处于临床一期和二期，用于治疗实体瘤的研究处于临床一期。PQR309是PI3K抑制剂，抑制PKB和S6磷酸化。

GSK-2636771由葛兰素史克研发，处于临床二期，用于治疗晚期实体瘤。其与恩扎鲁胺联合用药用于治疗转移性前列腺癌的研究，处于临床一期。GSK2636771是一种有效的、选择性的、可口服的PI3K-β抑制剂。

PI3K的研最新研究进展

Nils Pemberton等人在最近发表的文章^[5]中提出化合物15具有优良的亚型选择性和良好的药代动力学和体外安全性，作为PI3K-γ抑制剂有成药的可能性，值得进一步的研究。

Side Shen等人^[6]设计并合成了一系列6-氨基吡啶基4-磺酰2-吗啉嘧啶核类似物作为PI3K抑制剂进行研究。通过分析研究，成功得到化合物26，其表现出对PI3K-α，β，δ，γ都有较高的抑制作用，并有优良的药代动力学参数。

Tao Yu等人^[7]通过对一系列吡啶嘧啶酮衍生物的鉴定和先导优化，发现了化合物31，其为新型的高效双靶点（PI3K/mTOR）抑制剂。化合物31对PI3K-α和mTOR有较高的酶活性，具有良好的药代动力学特性。此外，化合物31在PC-3M肿瘤异种移植模型中显示了较好疗效。

治疗呼吸道疾病，抑制剂如果通过吸入方式用药可直接送达病变位置，能够提高药物的治疗效果，并减少药物的副作用。Montse Erra等^[8]发现并优化了LAS195319作为吸入式的PI3K-δ抑制剂用于治疗严重的哮喘和慢性阻塞性肺病。

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)异常激活是癌症中最常见的改变之一，这使得我们努力开发针对PI3K的癌症治疗方法。在这项工作中，SongwenLin等人^[9]通过杂交和支架跳跃方法发现了一系列新的2-氨基-4-甲基喹唑啉衍生物，它们是高度有效的Ⅰ类PI3K抑制剂。先导物优化产生了一些有前途的化合物(如，19,20,37和43)，具有显著的抗肿瘤增殖活性。另外，与19和20相比，37和43在原位胶质母细胞瘤异种移植模型中显示出了更好的脑渗透和体内疗效。此外，SongwenLin等人还进行了初步的安全性评估，包括hERG通道抑制、AMES、CYP450抑制和单剂量毒性，以表征其毒理学特性。

随着越来越多的PI3K抑制剂在临床上取得突破性进展，开发新型小分子PIK3抑制剂已成为该领域的研究热点，但PI3K抑制剂作为单药或者联合用药的疗效和安全性有待进一步的临床验证。从目前情况看，大部分PI3K抑制剂的治疗效果还不能完全满足临床需求，长效PI3K抑制剂应用于癌症治疗时对血糖调节、免疫功能等方面的影响仍有待进一步研究。而新型、高效、低毒的PI3K抑制剂的开发将会成为未来几年该领域的研究进展。

参考文献：

1, Franke T F, Kaplan D R,Cantley L C. PI3K:downstream AKTion blocks apoptosis. Cell, 1997,88(4):435-437.

2, Kong D, Yamori T. Advancesin development of phosphatidy linositol 3-kinase inhibitors. Curr Med Chem,2009,16(22):2839-2854.

3, Vanhaesebroeck B, Guillermet-GuibertJ, Graupera M. The emerging mechanisms of isoform-specific PI3K signaling. NatRev Mol Cell Biol,2010,11(11):329-341.

4, Wendel H G, De Stanchina E,Fridman J S. Survival signaling by Akt and EiF4E in oncogenesis and cancertherapy. Nature, 2004, 428(6980):332-337.

5, Nils Pemberton, MickaelMogemark, Susanne Arlbrandt, Peter Bold, Rhona J. Cox, Cristina Gardelli, NeilS. Holden, Kostas Karabelas, Johan Karlsson, Sarah Lever, Xueshan Li, HelenaLindmark, Monica Norberg, Matthew W. D. Perry, Jens Petersen, Sandra RodrigoBlomqvist, Matthew Thomas, Christian Tyrchan, Annika Westin Eriksson, PavolZlatoidsky, and Linda Öster. Discovery of Highly Isoform Selective OrallyBioavailable Phosphoinositide 3-Kinase (PI3K)-γ Inhibitors. J. Med. Chem, 2018,61 (12), pp 5435–5441.

6, Sida Shen, Xiangyu He,Zheng Yang, Liang Zhang, Yingtao Liu, Zhiyuan Zhang, Weiwei Wang, Wei Liu, YufengLi, Dong Huang, Kai Sun, Xiaojing Ni, Xu Yang, Xinxin Chu, Yumin Cui, Qiang Lv,Jiong Lan, and Fusheng Zhou. Discovery of an Orally Bioavailable Dual PI3K/mTORInhibitor Based on Sulfonyl-Substituted Morpholinopyrimidines. ACS Med. Chem.Lett, 2018, 9 (7), pp 719–724.

7, Tao Yu, Ning Li, ChengdeWu, Amy Guan, Yi Li, Zhengang Peng, Miao He, Jie Li, Zhen Gong, Lei Huang, BoGao, Dongling Hao, Jikui Sun, Yan Pan, Liang Shen, Chichung Chan, Xiulian Lu,Hongyu Yuan, Yongguo Li, Jian Li, and Shuhui Chen. Discovery ofPyridopyrimidinones as Potent and Orally Active Dual Inhibitors of PI3K/Mtor.ACS Med. Chem. Lett, 2018, 9 (3), pp 256–261.

8, Montse Erra, JoanTaltavull, Francisco Javier Bernal, Juan Francisco Caturla, Marta Carrascal,Lluis Pages, Marta Mir, Sonia Espinosa, Jordi Gracia, Mara Domnguez, Mar Sabat,Stephane Paris, Monica Maldonado, Begoña Hernandez, Monica Bravo, Elena Calama,Montserrat Miralpeix, Martin D. Lehner, and Marta Calbet. Discovery of a NovelInhaled PI3Kδ Inhibitor for the Treatment of Respiratory Diseases. J. Med.Chem. 2018, 61, 21, 9551-9567.

9, Songwen Lin, Chunyang Wang,Ming Ji, Deyu Wu, Yuanhao Lv, Kehui Zhang, Yi Dong, Jing Jin, Jiajing Chen,Jingbo Zhang, Li Sheng, Yan Li, Xiaoguang Chen, and Heng Xu. Discovery andOptimization of 2-Amino-4-methylquinazoline Derivatives as Highly PotentPhosphatidylinositol 3-Kinase Inhibitors for Cancer Treatment. J. Med. Chem,2018, 61 (14), pp 6087–6109.