眼用制剂类型及眼用纳米技术的发展

对于眼科疾病的治疗来说，局部给药是一种常规的治疗手段。常见的局部眼用制剂类型包括溶液、混悬液、乳剂、凝胶剂、和软膏剂等。然而由于眼睛结构较为精密、具有独特的解剖和生物学特性等等，使得局部给药的药物只有小部分能够到达目标组织，不能在眼部实现有效的递送，导致眼部用药的生物利用度较低。

药学、生物技术和材料科学领域的最新进展促进了新型眼科剂型的开发，这些剂型可以提供持续的药物递送、减少给药频率并提高药物的眼部生物利用度^[2]。

眼睛的结构特点^[1]

美迪西眼科药物制剂服务涵盖滴眼剂、注射剂、凝胶剂、眼膏剂四大类型，完成多款滴眼剂和玻璃体注射新药的制剂安全性研究并助力获批临床。

眼用制剂背景介绍

2016年至2020年，全球眼科药物市场规模从277亿美元增长至327亿美元，复合年增长率为4.2%。随着未来更多眼科创新药物的研发和上市，预计2025年将达到464亿美元，2030年将达到739亿美元。

2016年至2020年，中国眼科药物市场规模从151亿人民元增长至188亿人民币，复合年增长率为5.7%，预计2025年将达到440亿人民币，2030年将达到1,084亿人民币。

从两个图对比可以看出，国内增长预期大于全球的增长预期，国内眼科市场潜力巨大。为了尽快填补市场对眼科药物的需求，近年来眼科药物持续获批，越来越多的药企加入到眼科药物的研发和生产中。

根据药融云数据库显示，2014年至今，中国共有234个眼科新药，其中处于药物发现阶段的药品共有15个，处于临床前阶段的药品数量为61个，临床阶段而言，II期临床的产品最多，达到47个。

眼科疾病分类

从眼科疾病的患病率来看，过敏性结膜炎、干眼症、白内障和近视的患病率较高，平均每100人里有10个以上正在遭受其中某种眼病困扰。

其中干眼症的和过敏性结膜炎的占比较大，且多数眼疾包括白内障、青光眼、视网膜疾病、屈光性眼病等危害性较大的致盲性眼病均与人口老龄化成正相关。

可能损害视力甚至造成盲症的眼疾有视网膜病变、湿性老年性黄斑变性、白内障、青光眼等，其中湿性老年性黄斑变性、青光眼等的致盲性是不可逆的。

眼部疾病分类（单位：每100人）

目前我国眼健康现况严峻，中国是全球眼病患者最多的国家。随着我国老龄化趋势的发展，白内障、青光眼、干眼症的患病人数呈现上升趋势，由高血压、高血糖引发的视网膜病变患者年龄也在逐渐年轻化。近视是最常见的眼部疾病，目前我国近视患者人数已超6亿人，近视率高达48.5%，而且青少年近视率甚至过半。

常见的局部眼用制剂的类型

由于眼科疾病相关基础研究进展缓慢，关于药物的研发，中国主要集中在开发已获批药物的改良工艺或剂型上。溶液、混悬液、乳剂、凝胶剂、和软膏剂是常见的局部眼用制剂。其中，滴眼剂长期主导着眼科市场，品类繁多。一般而言，水溶性药物一般配制成水性溶液，水不溶性药物被开发成水性混悬剂、乳剂、凝胶剂或软膏。

滴眼液

大部分眼用制剂是滴眼液。溶液剂型比较容易处理和放大，并且有良好的耐受性。但是需要选择具有合适的溶解度、缓冲容量和耐受性的适当的盐型。

混悬型滴眼液

约20%的局部眼用制剂是混悬型滴眼液。亲脂性和略溶的药物可配制成混悬型滴眼液。在制备眼用混悬剂时必须考虑药物粒度、形态学、形状和结晶度。

眼用混悬剂的平均颗粒粒度约10μm，粒度越大的处方接触时间越长，可延长生物利用度，但可能造成刺激性。因此，一般接受较小粒度的眼用混悬剂，但迅速被眼组织吸收，对患者的眼部刺激性较轻。

眼用凝胶剂

凝胶是以聚合物配制，可在水性环境中溶胀的局部眼用制剂。凝胶的独特能力是通过延长释放、进而降低消除速率，从而改善药物的生物利用度。可降低给药频率、毒性低、提高患者的可接受度。此外，使用亲水性凝胶性状透明，患者视野不受影响。

眼用乳剂

乳剂是两种不混溶的液体的分散体系，通过乳化剂一种（分散相）以细小液滴分散在另一种（分散介质）中。将水溶度差的药物溶于适当的油中，并将油相分散在水中。眼用乳剂药物的跨角膜渗透与生物利用度可通过调节乳剂油相中药物含量得到改善。

眼用软膏

软膏通常用矿物油或凡士林制备。软膏与角膜的接触时间与其他制剂相比显著更长。但是，局部用眼用软膏由于会造成视力模糊，患者依从性受限。另外，因为软膏不能定量，使用眼用软膏的患者变异性较大。

美迪西眼科药物制剂服务涵盖滴眼剂、注射剂、凝胶剂、眼膏剂四大类型，完成多款滴眼剂和玻璃体注射新药的制剂安全性研究并助力获批临床。

注射剂眼科药物由于其给药方式难度大在研发阶段遇到的阻碍比其他剂型大，美迪西的临床前眼科研究平台可以实现对兔、狗、小型猪及非人灵长类等动物种属实现独特的精细给药，包括：视网膜下腔注射、脉络膜上腔注射、玻璃体腔注射等，利用多年的丰富实践经验和先进设备，解决客户关于眼科研究的各种复杂问题，专注细节，把控质量，为客户提供稳定优质的研究服务。

纳米技术眼用制剂发展

如何提高制剂在眼部的生物利用度对药学工作者来说仍然是一个挑战。大多数眼部疾病通过局部给药进行治疗。因为滴眼液价格低廉、制备简便，一直是最常用的眼部给药剂型。由于眼部的特殊生理构造，存在角膜屏障、结膜屏障、血液- 房水屏障以及血液- 视网膜屏障等，药液滴入结膜囊内后不断被泪液稀释并快速经鼻泪管流失，导致生物利用度差^[3]。

当前，眼部给药面临着非生理浓度的物质施入眼部，眨眼、流泪会使药物迅速消除。同时，药物与泪液蛋白结合，药物可能被泪液中存在的酶代谢掉，此外角膜渗透性差。这些挑战都是大多数滴眼液和混悬液形式的商业化眼用制剂所要面临的。 眼科制剂的最新进展使处方者能够针对目标眼部疾病选择合适的剂型。先进的眼科给药系统经过专门设计和定制，可实现持续或延长的药物给药，以减少给药频率并提高眼部生物利用度。改善或延长药物的眼部停留时间具有挑战性。目前，停留时间从使用滴眼液的几秒到使用植入物/眼内装置的数月不等^[2]。

除了传统的眼用溶液、乳剂、混悬剂、凝胶和软膏外，越来越多的兴趣转到开发新的、先进的眼用载体，包括纳米胶束、纳米乳、脂质体、纳米混悬剂、原位凝胶等等。脂质纳米制剂包括纳米乳、固体脂质纳米粒、纳米结构脂质载体以及脂质体等剂型，近年来在眼科应用发展迅速。

相较于普通滴眼液，纳米乳(nanoemulsions) 具有眼部消除速度减慢、作用时间延长等优势。固体脂质纳米粒(solid lipid nanoparticles，SLN)、纳米结构脂质载体(nanostructured lipid carriers，NLC) 及脂质体等新型眼用脂质纳米制剂均能延长药物的眼部滞留时间，提高其生物利用度，且加入亲水性高分子辅料后制剂的黏度适宜、生物相容性更好，患者使用时的顺应性也有所提高^[3]。

虽然，基于纳米技术的配方目前还很少，但当前被认为最有前景能够改善API递送入眼部的系统。至2020年底，FDA批准的有11个基于纳米技术的眼用制剂，其中3个是纳米乳、3个纳米混悬剂、3个可生物降解和不可降解的植入剂，1个脂质体、1个纳米粒。已上市的眼用纳米DDS包括胶束（Cequa）、脂质体（ VISUDYNE, Lacrisek, Artelac Rebalance ）、和纳米乳（Restasis, Cyclokat, Ikervis, Durezol, Xelpros, Systane,Complete），还有数款纳米乳处于临床评价阶段。

其中包括：

纳米乳提供更大的载体与眼球的接触面积，可改善角膜通透性、提供局部生物利用度和疗效。

纳米乳中的表面活性剂能够改善纳米液滴与角膜前成分的混合，因此药物能更多的扩散通过角膜。因此，可延长药物与角膜上皮的接触时间，并迅速起效。

美迪西眼用制剂开发平台

美迪西顺应眼科市场需求，建立了眼用制剂开发平台，助力眼科行业发展。美迪西制剂部可以承接包括眼用液体制剂、眼用半固体制剂等剂型的开发，美迪西拥有溶液剂，混悬剂，乳状液，凝胶剂，软膏剂，乳膏剂等多种技术平台。已完成的项目类别包括1、2、4类滴眼液，目前均顺利申报，正进行临床试验中。

同时美迪西可以承接眼科临床前研究，眼科平台拥有特殊的眼部球内给药技术，配备有先进的眼科手术显微镜，除了常规的滴眼，眼膏给药外，还可以实现对兔、狗、小型猪及非人灵长类等动物种属实现独特的精细给药。

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[1]: Gawin-Mikołajewicz A，et al. Ophthalmic Nanoemulsions: From Composition to Technological Processes and Quality Control. Mol Pharm. 2021 Oct 4;18(10):3719-3740

[2]. Furqan A. Maulvi, et al. Recent advances in ophthalmic preparations: Ocular barriers, dosage forms and routes of administration. International Journal of Pharmaceutics, Volume 608, 25 October 2021, 121105

[3]杨龙,陈凌云,魏刚.眼用脂质纳米制剂的研究进展[J].中国医药工业杂志,2016,47(12):1592-1599.DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2016.12.022.

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