美研丨寡核苷酸药物市场前景、发展挑战及应对策略

2023-02-16

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2006 年诺贝尔奖花落siRNA药物，2018年全球首款siRNA药物获批，2020年首个mRNA疫苗获批上市等等，这些都让世人看到核酸类药物的巨大潜力。核酸药物作为继小分子化药和抗体药物后的第三大类型药物，在全球已经形成燎原之势，发展势头迅猛，成为生物医药企业研发的重点和热点。核酸药物研发速度极快，靶向性高，有望突破传统药物无法解决的“不可成药”的靶点。与此同时，核酸药物的研发及工艺壁垒高，药物于免疫系统的作用机理尚未完全清晰，递送和专利修饰保护极其复杂。当前，核酸类药物领域进入空前蓬勃发展的历史时期。

核酸药物概述

核酸药物是指利用核酸分子的翻译或调控功能对疾病进行干预的药物。与传统的小分子药物和抗体药物相比，核酸药物能够从源头进行干预，抑制疾病相关基因表达为病理性蛋白，或引入能够表达正常蛋白的基因弥补功能蛋白的不足。

寡核苷酸药物是由人工化学合成的寡核苷酸单链或双链组成的一类药物，通过碱基互补配对作用于mRNA，干扰基因的解旋、复制、转录、mRNA 的剪接加工乃至输出和翻译等各个环节，使编码异常的基因丧失功能，进而阻止“错误”蛋白质的表达，从而发挥基因水平上调控疾病基因转录翻译过程的独特机制。

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寡核苷酸药物作用于病理基因表达的不同阶段^[1]

核酸药物分类

核酸药物可主要分为寡核苷酸药物和mRNA两大类。代表性寡核苷酸药物主要包括反义寡核苷酸(ASO)、小干扰 RNA(siRNA)、微小 RNA(miRNA)、小激活RNA（saRNA）、核酸适配体 (aptamer)和转录因子诱饵(decoy)、核酶（ribozyme）等。其中ASO和siRNA类型的寡核苷酸药物应用广泛。

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寡核苷酸药物分类^[1]

全球寡核苷酸药物发展现状

近年来，随着相关研究和技术的进步，核酸药物迎来快速的发展，全球上市的核酸药物数量逐年递增，截至目前全球共有17款核酸药物获批上市。包括 15 款寡核苷酸药物（3款已经退市）和 2 款 mRNA 产品。15 款获批上市的寡核苷酸药物包括9款ASO药物、5款siRNA药物和1 款核酸适配体。

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已获批的核酸药物^[2]

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已获批的寡核苷酸药物 (截至2022年6月)^[2]

与国外相比，国内目前还暂无获批的寡核苷酸药物，国内的寡核苷酸药企业目前都还处于发展初期或者上升期。国内企业中寡核苷酸药物的领先企业包括艾博生物、瑞博生物、圣诺制药、中美瑞康等。

全球寡核苷酸药物适应症分布广泛，包含了肿瘤，遗传病性疾病，心血管系统疾病，新陈代谢疾病等多个疾病领域。肿瘤和遗传性疾病病是临床管线的适应症中占比最多的。

寡核苷酸药物作用机制

RNA干扰(RNAi)

RNAi 是指长双链RNA被剪切为短双链RNA 后，与蛋白质结合形成siRNA 诱导干扰复合体（RISC），短链RNA的正义链降解后，RISC再与特定mRNA结合，使mRNA降解，最终沉默相应基因的表达。这是一种高度保守的过程。

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RNAi的作用机制^[3]

反义寡核苷酸 (ASO)

ASO是指与靶基因mRNA互补的一段单链DNA或RNA序列，通常由十几到几十个碱基组成，通过化学合成的方式生产。对ASO进行某些特定的化学修饰后，ASO药物通过一定方式进入细胞，能够特异性地调控靶基因的表达。ASO靶向细胞内各种类型核酸（pre-mRNA、mRNA、非编码 RNA）。ASO 主要通过刺激 RNAase H 活性来抑制蛋白质生产，这反过来又会导致靶 mRNA 降解（ASO“Gapmers”）。

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ASO 药物作用机制^[3]

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核酸适配体 (nucleic acid aptamer)

核酸适配体是通过大型寡核苷酸文库（称为SELEX）筛选的单链DNA或RNA分子，以高选择性和特异性结合特定靶点。常见的靶点包括小金属离子和有机分子、蛋白质、病毒、细菌和整个细胞。靶点识别和结合涉及三维、形状依赖性的相互作用以及疏水相互作用。下图是适配体Pegaptanib通过与其受体VEGFR结合来抑制靶蛋白VEGF-165作用的示意图。

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核酸适配体的作用机理^[3]

寡核苷酸药物优势

❖ 特异性强：寡核苷酸药物是根据目标RNA人工设计的，所以目标明确，靶点特异性强。

❖ 设计简便、研发周期短：寡核苷酸药物临床前研发首先通过测定基因序列，针对疾病基因进行合理设计，使基因靶向沉默，所以能避免盲目开发，很大程度上节省研发时间。

❖ 靶点丰富：寡核苷酸药物从转录后水平进行治疗，能针对一些蛋白靶点能有疗效的特殊靶点进行突破，有望攻克尚无药物的遗传疾病。

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寡核苷酸与小分子药物的优缺点比较^[4]

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寡核苷酸药物开发挑战和策略

寡核苷酸原料药生产使用固相合成技术，在工艺开发、工艺放大和质量控制上存在较高壁垒，寡核苷酸原料药固相合成配套设备、洁净环境等前期投入非常大，同时生产需符合 GMP要求。因此，国内有能力生产寡核苷酸原料药的企业较少，相关产业配套尚不完善，随着市场需求的增加，能否保证寡核苷酸药物的及时供应成为产品开发和商业化成功的重要挑战。

核酸药物合成&修饰：

美迪西核苷酸药物化学合成平台可以一站式提供单体合成、修饰；寡核苷酸合成；递送系统合成以及寡核苷酸偶联物的合成。已经建成的siRNA库，不仅有丰富的单体库存，而且拥有庞大的单体合成砌块库，可以快速完成各类修饰单体的合成。美迪西拥有专业的小核酸药物的研发团队可以提供高效快捷地研发服务；已有多个siRNA药物FTE项目完成和进行中。

核酸药物CMC研究：

寡核苷酸药物开发过程中药学方面的挑战主要是寡核苷酸大规模生产能力和分析与质控能力要求高，大规模生产对单体原料，设备，合成工艺及纯化方面都有很高要求。制剂方面的挑战在于制备LNP（GalNac技术的小核酸除外）的难度高；分析方面挑战在于寡核苷酸的有关物质与活性成分本身的结构相似性大，质量研究与控制需要多原理不同手段的分析方法进行，除了一般注射剂研究外还要进行LNP的包封率测定等。美迪西在siRNA等寡核苷酸药物方面的CMC服务项目已启动。

核酸药物药效学评价：

寡核苷酸药物开发过程中药效学方面的挑战包括：靶向不足导致靶部位的寡核苷酸药物浓度低导致给药剂量不断增高；寡核苷酸药物与非靶 RNA 结合引发的脱靶毒性等。

美迪西案例：核酸药物药效学评价

❖ 不同用药途径的比较（如静脉注射，瘤内局部注射）

❖ 体内药效与靶标mRNA/蛋白质降解(PD)和寡核苷酸药物的系统暴露量(PK)的相关性分析

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核酸药物生物分析：

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美迪西案例：Compound A –siRNA plasma quantification (20 µL plasma)

10-美迪西案例：Compound-A-–siRNA-plasma-quantification-(20-µL-plasma).jpg

核酸药物药代动力学研究：

寡核苷酸药物开发过程中药代动力学PK方面的挑战也是此类药物较大的难题。未经修饰的寡核苷酸类药物成药性不佳；PK特性差；稳定性差；容易被核酸酶降解；分布特性差；和靶标的结合力不佳；生物分析方法开发难度大等。

通过化学修饰和递送系统可以解决这些问题。随着技术突破，部分难题目前得到较好的解决办法，其中化学修饰可以避免核酸类药物被核酸酶降解并延长半衰期，高效安全的递送系统可以使寡核苷酸类药物精准的靶向器官，比如肝脏，并提高细胞摄取效率，使寡核苷酸类药物发挥较好的治疗功能。寡核苷酸药物从转录后水平进行治疗，能针对难以成药的特殊蛋白靶点实现突破，有望攻克尚无药物治疗的疾病包括遗传性疾病和其他难治性疾病。

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核酸药物递送壁垒^[5]

美迪西药代动力学团队具备完善的寡核苷酸生物分析平台、肝脏活体穿刺、肌肉活检和鞘内注射平台用于PK和PK/PD研究。

美迪西食蟹猴B超引导下肝脏活体穿刺、肌肉活检和鞘内注射平台用于PK和PK/PD

基因疗法和核酸药物的发展使得建立猴模型并开展相关研究成为热点。因基因、形态学、生理生化等特点与人类高度近似，使得非人灵长类（尤其是食蟹猴）与人类在进化关系上最为接近，在模型构建、疾病机制研究以及药物研发方面优势突出。目前已经建立了多种疾病模型。

在进行食蟹猴肝脏疾病模型变化的长期动态实验观察中，由于受到动物疾病模型与实验客观条件的限制，在对这些疾病模型的病理分析和诊断时，科研人员大多通过盲穿或手术或安乐死取材的方法得到肝组织，不仅对动物创伤大、术后护理复杂，且易导致各类并发症，不利于疾病模型的长期观察。

而美迪西食蟹猴B超引导下肝脏活体穿刺平台能够最大程度地避开大血管及胆囊，具有创伤小、穿刺操作安全简便、定位准确、术后恢复较好等优势。B超引导下肝脏活体穿刺平台可实时动态显示活检针进针取材的全过程，大大提高了穿刺的成功率和实验结果的准确性，同时也促进了实验动物福利的完善，已经多次应用于基因治疗药物的临床前体内PK和PK/PD评价项目，并在同一个体动物上不同时间点实现连续采集多份肝脏样品。

同时，食蟹猴肌肉活检平台同样可实现在同一个体动物上连续采集多份肌肉样品；对于神经系统治疗药物，局部鞘内注射平台实现局部治疗，都能够为基因疗法和核酸药物临床前PK和PK/PD评价提供有力支持。

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美迪西DMPK部门开展食蟹猴肝脏穿刺活检用于PK/PD研究

寡核苷酸药物未来市场前景

寡核苷酸药物具有特异性强、设计便捷、研发周期短、靶点丰富等优点，是当前生物医药领域研究的重点。同时递送技术的发展与创新不断促进核酸药物给药途径的进步。核酸药物递送平台（偶联递送系统、纳米颗粒载体等）的开发将推动递送技术和多种给药途径（如：皮下注射、静脉注射、雾化吸入、瘤内注射等）的共同发展。

未来，随着寡核苷酸药物的应用领域和技术领域不断突破创新，技术的更新将有助于寡核苷酸药物的发展。市场需求和市场规模将持续扩大，寡核苷酸药物的适应症范围广，包括肿瘤、罕见病、病毒性疾病、肾脏疾病、心血管疾病、炎症类疾病、代谢类疾病等。因此，寡核苷酸药物潜在适应人群基数大，随着技术的发展和生产的成熟，寡核苷酸药物市场在未来将有更广阔的发展空间。

参考文献：

[1] Kazuki Takakura, et al. The Clinical Potential of Oligonucleotide Therapeutics against Pancreatic Cancer. Int J Mol Sci. 2019 Jul 6;20(13):3331. doi: 10.3390/ijms20133331.

[3] Ageliki Laina, et al. RNA Therapeutics in Cardiovascular Precision Medicine. Front Physiol. 2018 Jul 25;9:953. doi: 10.3389/fphys.2018.00953. eCollection 2018.

[4] Phuc Tran, et al. Delivery of Oligonucleotides: Efficiency with Lipid Conjugation and Clinical Outcome. Pharmaceutics. 2022 Feb 1;14(2):342. doi: 10.3390/pharmaceutics14020342.

[2] Seong Jun Jo, et al. Clinical Pharmacokinetics of Approved RNA Therapeutics. Int J Mol Sci. 2023 Jan 1;24(1):746. doi: 10.3390/ijms24010746.

[5] Xuyu Tan, etal. Nucleic acid-based drug delivery strategies. JControl Release. 2020 Jul 10;323:240-252.

[6] David Bumcrot, et al. RNAi therapeutics: a potential new class of pharmaceutical drugs. Nat Chem Biol. 2006 Dec;2(12):711-9. doi: 10.1038/nchembio839.

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