乘风破浪的不只姐姐，还有核酸药物

“乘风破浪”最近制造了不少国民话题，屡次登上热搜吸引人的眼球。然而能乘风破浪的不只姐姐，在医药圈里，2022年核酸药物的翻红亦是家喻户晓，令人瞩目。

回顾核酸药物的成名史，闪光点和挫折共同谱写出独属于她的璀璨乐章：

1961年，mRNA作为遗传物质传递信息的机制被发现，这一完美模仿并演绎的天赋为她日后成长为实力派演员打下了必不可少的基础；

1978年，她推出了概念为反义寡核苷酸ASO的作品，可惜该作品因超越时代而没有迅速打开市场，却不妨碍其成为不少人心中的经典之作；

而后数十年中，受限于免疫原性的政策打压和递送系统的曝光降低，她渐渐消失在了大众的视线中。

人们说，她被雪藏了。但她与没有放弃她的团队和粉丝一起，在续写一个奇迹！

图1 核酸药物的发展历程^[1]

1990年，她的Aptamer在小鼠群体中成功表达，引起巨大反响，标志着她踏出了复出事业的第一步；

1998年，她曾经的经典之作ASO获批上市走向大众，同时她也开发出了新的特长RNA干扰技术，获得了更好的资源和机会；

2006年，凭借着RNA干扰技术，她再一次登上了诺贝尔奖的颁奖台，正式宣告她的王者归来；

2020年，BioNtech与Pfizer联合出品的首个mRNA新冠疫苗拉开了新时代的帷幕，她就是所有人瞩目的明星；

2022年，Moderna用净利润122亿美元的财报数据证实了以mRNA疫苗为代表的核酸药物的市场价值……

就像多年沉淀种下的种子终于结果，近年来多款重磅作品如雨后春笋般相继问世，核酸药物终于在21世纪迎来了自己的高光时刻。

图2 截至目前全球已获批的核酸类药物列表（数据来源：科睿唯安）

她涉足领域极其广泛，并不拘泥于单一风格，感染性疾病疫苗（预防性疫苗）、肿瘤治疗（治疗性疫苗）、蛋白替代疗法（治疗性药物）均有涉猎。

这是因为核酸药物作用的基本原理遵从碱基互补原理对表达相关蛋白质的基因，换而言之，任何由特定基因表达引起的疾病都可以通过核酸药物进行靶向治疗。而且与小分子化药和抗体药物相比，核酸药物没有靶点无法成药的限制，对细胞内外和细胞膜蛋白均可发挥调节作用。大量没有对应药物的靶点化作级级台阶，为核酸药物铺出一条加冕为王的星光大道，她，拥有无限可能。

她还以效率高著称，往往能够有的放矢，事半功倍。

核酸药物的设计摆脱了传统药物需要大规模筛选和优化的漫长周期，只需要知道靶点基因的碱基序列，根据互补原则设计即可，极大加速了药物研发和商业化的进程。

图3 核酸药物的研发策略与传统药物研发相比更加快速直观^[2]

她的作品流传度广，总能留下深远的影响，经久不衰。这一特点在siRNA药物也有体现，就算靶标被降解后，RNA诱导的沉默复合体（RISC）依然可以循环工作，使得核酸药物在细胞内较长时间地发挥作用，延长给药周期，不易产生耐药性。

尽管如此，核酸药物的奋斗路上也不是一帆风顺的，好在贵人相助，才得以再次扬帆起航。第一个贵人就是化学修饰技术。核酸药物早年的受众反响风评并不稳定，极易被清除降解，口碑很难发酵，好在化学修饰技术出现为她进行了优化包装，对容易“招黑”的碱基、糖环和连接基团磷酸稍作改造，从而克服核酸药物的不稳定性，并增强了某些优势和功能。

图4 化学修饰技术对核酸药物的影响

磷酸骨架：针对磷酸骨架最常用的化学修饰是硫代磷酸，即将核苷酸中磷酸骨架中的一个非桥氧用硫进行替代，可以抵抗核酸酶的降解，提高核酸药物在人体内的稳定性。而且该改造可增强其与血浆蛋白的结合能力，降低肾脏清除速率，提高半衰期。

核糖：对核糖结构的改造属于第二代化学修饰技术，常见的方法有2'-F、2'-OMe和2'-MOE等，这些改造可以增强其与互补核苷酸链的结合能力，大大提高了核酸的稳定性和整体半衰期。

核糖五元环：第三代化学修饰技术是对核糖五元环进行改造，包括LNA、PNA、PMO，这些改造使核酸药物与一些基团进行共价，在增强核酸药物对核酸酶的抵抗、提高亲和力和特异性的同时，也提高了核酸药物进入细胞的效率。化学修饰就像是核酸药物的良师益友，指导并帮助她通过“生物分析”考核，在稳定性、免疫原性、整体半衰期等重重关卡中获得不俗的成绩，也为核酸药物后期成药打下了结实的基础。

第二个贵人是药物递送技术。药物递送系统的革新对核酸药物的发展是意义重大的一步，他们就像核酸药物的经纪人一样，安排的通告计划能有效提高核酸药物对于受众的曝光度，护送核酸药物能安全顺利到达活动地点，提高核酸药物进入细胞的效率。

图5 在脂质纳米颗粒的保护下，核酸药物的传递效率更高^[3]

尽管递送系统极大促进了核酸药物的发展，由于脂质类递送系统（LNP）体积较大，容易进入肝、肾的空隙较大的组织，且依然存在免疫原性，目前最常用的递送系统是GalNac偶联技术。例如Alnylam公司参与开发的3款已经上市的siRNA药物都是基于GalNAc偶联技术递送系统开发的。

然而，翻红的热度是否能够经过时间和市场的考验，成为能够登顶成团的冠军，还需要经过磨砺和检验。除了上文中提到的“生物分析”外，核酸药物还要面对“临床前研究”考核制度，还有“药效评价”、“药物安全性评价”共三个大方向的成团考核，只有在考核中取得了优异的成绩，核酸药物才能登顶夺冠，顺利成药。

图6 核酸药物的QPCR基因表达检测技术（图源美迪西）

另外，核酸药物以内吞体进入细胞的机制会面对的逃逸问题仍是核酸药物“出圈”的瓶颈。虽然已经有利用蜂毒素、CPP、氯喹等的解决方案，但都由于毒性安全问题而搁浅。因此内吞体逃逸就是核酸药物耀眼机遇面前最大的挑战，也是我们需要关注和讨论的话题。

为了更好地助力核酸药物事业，美迪西将联合一部分行业内核酸药物的领跑企业于2022年07月08日下午13:00-17:00开展一场关于核酸药物的线上论坛。

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参考文献：

[1] Sahin, U., Karikó, K. & Türeci, Ö. mRNA-based therapeutics — developing a new class of drugs. Nat Rev Drug Discov 13, 759–780 (2014). https://doi.org/10.1038/nrd4278[2] Mollocana-Lara EC, Ni M, Agathos SN, Gonzales-Zubiate FA. The infinite possibilities of RNA therapeutics. J Ind Microbiol Biotechnol. 2021;48(9-10):kuab063.

[3] Aldosari et al., (2021). Lipid Nanoparticles as Delivery Systems for RNA-Based Vaccines. Pharmaceutics, https://doi.org/10.3390/pharmac