谁将成为 2024年全球生物医药首个黑马？NASH领域突破性药物即将问世？

新年伊始，万象更新。对于2024年创新药领域的突破性药物会花落谁家，全球的生物医药行业备受期待，各个药企大显神通，其中有可能突破NASH领域不再“无药可治”局面的Resmetirom更是备受关注。

美国Madrigal Pharmaceuticals研发的新药Resmetirom目前已获得了美国FDA加速批准和优先审批的认定，其处方药使用者付费法案(PDUFA)的日期定于2024年3月14日。如果顺利通过审批，那么Resmetirom将成为FDA批准的第一个用于治疗NASH的药物。若这一突破性药物的问世，无疑将为NASH患者带来福音，同时也将为生物医药行业带来全新的市场机遇。

Resmetirom是一种新型口服小分子甲状腺激素受体-β(ΤRβ)激动剂，旨在治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。目前正在进行四项3期临床试验，并在不久前宣布了III期MAESTRO-NASH试验的积极结果。

NASH患者基数庞大，我国肝病患者人数约有4亿人，其中NASH患者约有5千万人。作为一个全球范围内广泛存在的健康问题，目前，临床上对NASH肝纤维化还未有获批的疗法。因此对于NASH患者，采取改善生活方式策略是非常重要的。尽管全球当前并未有确证的NASH致病理论，然而，针对NASH的新药研究从未停歇，据医药魔方NextPharma数据库，全球针对NASH开展的临床试验多集中在临床I期和II期，分别有74例、73例，临床III期的开展数量有15例。

全球范围内，已经有几个热门靶点对应的创新药物对NASH展现了极高的治疗潜力，具备很强的成药性。

核受体通路（FXR激动剂、THR-β拮抗剂、PPAR激动剂）

目前有多条进展较好的管线都归属在核受体通路，除了备受关注的Resmetirom，国内的NASH领军企业歌礼制药，在新年开始也公布了新的进展。2024年1月2日，歌礼制药发布公告，公司旗下候选药物甲状腺激素受体β(THRβ)激动剂ASC41片用于治疗经肝穿活检证实的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者的52周II期临床试验取得积极期中结果。

另外23年，我国多家企业在研的NASH药物也都紧密布局，取得不少积极进展，拓臻生物开发的THR-β靶点管线TERN-501启动了单药以及与FXR激动剂TERN-101联合用药的II期临床。正大天晴泛PPAR激动剂Lanifibranor启动全球范围内多中心III期临床。东阳光制药的HEC-96719和雅创医药的HPG-1860也都进入了II期临床阶段。

肠促胰岛素（GLP-1类似物、DPP4抑制剂）

GLP-1类药物是一种常用于治疗2型糖尿病的药物，临床上在研的GLP-1类药物用于治疗NASH，例如Liraglutide、Exenatide等，这些药物已经进行了一些临床试验，并显示出一定的疗效，包括改善肝脏炎症、纤维化程度和肝脂肪含量等。

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其中诺和诺德的GLP-1司美格鲁肽（Semaglutide）也被认为对于NASH的治疗具有潜在的疗效。目前，已在中国启动治疗NASHⅢ期国际多中心临床研究，其Ⅱ期研究显示，66.7%的NASH症状得到消除，只有5.8%的患者肝纤维化出现进展（安慰组为21.4%），但司美格鲁肽的诱发胆囊炎的不良反应风险给了其他创新药物挑战机遇。

另外，在近期的肥胖和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）药物研发峰会上， Sagimet Biosciences公布其NASH小鼠模型研究的结果。该研究显示，其在研新型脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂TVB-3664与司美格鲁肽（semaglutide）联合使用比任一药物单药使用在改善大多数NASH生物标志上更为有效。尽管目前NASH新药研究单药有效还在不断优化的路上，但是联合用药的可能性，也在逐步揭晓。

目前全球范围内都没有一款针对NASH的药物获批上市。然而，随着全球NASH患者数量逐年增加，市场对NASH药物的需求有增无减。在药企纷纷加入该领域进行研发和布局时，美迪西也凭借自身的丰富的经验和有效的动物模型，助力多家药物研发企业进行激动剂的设计合成和生物学评价，PK研究、hERG研究和Ames试验等。目前已有高脂饲喂诱导的金黄地鼠、大鼠模型，MCD饲料诱导的小鼠模型等。并且具有针对NAFLD纤维化阶段的有效评价模型，与生物医药同行一起在NASH药物赛道上携手并进。

NASH药物市场这片蓝海的潜力毋庸置疑，2024年，会不会出现NASH药物赛道“第一名”，我们可以拭目以待。

Chen, Y., Xu, Yn., Ye, Cy.et al. GLP-1 mimetics as a potential therapy for nonalcoholic steatohepatitis. Acta Pharmacol Sin 43, 1156–1166 (2022). https://doi.org/10.1038/s41401-021-00836-9

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